田雨，胡曉

急性腦梗死(acute ischemic stroke,AIS)具有發(fā)病率高、致殘率高和死亡率高的特點(diǎn)，是我國(guó)城市和農(nóng)村人口致死的首位病因，嚴(yán)重威脅人民群眾身體健康和生命安全。及時(shí)、盡早恢復(fù)缺血區(qū)血流、挽救缺血半暗帶是AIS治療的基本原則，靜脈溶栓是目前最有效的恢復(fù)患者血流的治療措施[1-4]。腦卒中的病理生理機(jī)制主要包括炎癥、氧化應(yīng)激兩個(gè)方面，而炎癥反應(yīng)貫穿了腦卒中整個(gè)病理生理機(jī)制。卒中后炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答是一個(gè)復(fù)雜的病理生理機(jī)制，局部神經(jīng)組織缺血缺氧致神經(jīng)元細(xì)胞壞死，缺血組織釋放去趨化因子和細(xì)胞因子使炎癥細(xì)胞從外周血通過(guò)受損的血腦屏障進(jìn)入腦組織[5]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)能很好反映中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)之間的關(guān)系，高NLR已被證實(shí)是心血管疾病、腫瘤、風(fēng)濕免疫等疾病不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。NLR作為一種方便、快捷且能被大多數(shù)患者所負(fù)擔(dān)的檢查項(xiàng)目，能迅速為臨床醫(yī)生提供參考，為下一步診療方案的制定進(jìn)行指導(dǎo)。本研究旨在探討NLR與AIS靜脈溶栓患者長(zhǎng)期預(yù)后間的關(guān)系，以期指導(dǎo)臨床?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究2019年8月至2020年8月貴州省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的符合AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)的112例靜脈溶栓患者，其中12例患者失聯(lián)或資料缺失，最終共100例AIS患者納入本研究。AIS根據(jù)指南定義為各種原因的腦組織血流供應(yīng)障礙所致神經(jīng)功能缺損的臨床綜合征。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的靜脈溶栓患者，經(jīng)頭顱CT或MRI掃描確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時(shí)明確合并感染者；②腫瘤、免疫系統(tǒng)及血液系統(tǒng)疾病患者；③近期服用類(lèi)固醇類(lèi)藥物及免疫抑制劑；④資料缺失或拒絕隨訪(fǎng)者。

1.2 研究方法

對(duì)AIS靜脈溶栓患者基線(xiàn)人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，收集一般臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史以及高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、腦梗死病史。所有患者入院24 h內(nèi)采集靜脈血5 mL進(jìn)行血常規(guī)、凝血功能分析，檢測(cè)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板分布寬度、APTT、纖維蛋白原，并計(jì)算NLR值；次日空腹采集靜脈血5 mL進(jìn)行血膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、血同型半胱氨酸檢測(cè)。

所有患者均在4.5 h內(nèi)予阿替普酶行靜脈溶栓治療，0.9 mg/kg(最大劑量為 90 mg)，總劑量的10%靜脈推注，剩余劑量在隨后60 min持續(xù)靜脈滴注。溶栓24 h后行頭顱CT檢查。所有患者均采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale ，NIHSS)評(píng)估神經(jīng)功能缺損癥狀嚴(yán)重程度。采用門(mén)診就診或電話(huà)咨詢(xún)對(duì)患者進(jìn)行3個(gè)月隨訪(fǎng)，采用改良Rankin量表(modified rankin scale ，mRS)評(píng)分評(píng)估遠(yuǎn)期神經(jīng)功能預(yù)后情況，范圍為0～6分。根據(jù)mRS評(píng)分分為神經(jīng)功能預(yù)后良好組(mRS<3分)與預(yù)后不良組(mRS≥3分)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較

本研究共納入112例符合AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)的靜脈溶栓患者，其中12例患者失聯(lián)或資料缺失，最終共100例患者納入本研究。平均年齡(62.86±12.64)歲，男性63例(63%)，合并高血壓57例(57%)，糖尿病16例(16%)，心房顫動(dòng)14例(14%)，吸煙史54例(54%)，腦梗死5例(5%)，入院NIHSS評(píng)分(7.17±5.98)分，發(fā)生腦出血2例。根據(jù)患者3個(gè)月的改良Rankin量表(mRS)評(píng)分將患者分為預(yù)后良好組(mRS<3分)76例與預(yù)后不良組(mRS≥3分)24例。兩組患者一般資料及既往病史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者一般資料比較詳見(jiàn)表1。

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者一般資料比較

2.2 Logistic研究對(duì)危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)

通過(guò)單因素分析顯示，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及NLR是影響AIS靜脈溶栓患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，其余低密度脂蛋白、血同型半胱氨酸、甘油三酯、纖維蛋白原實(shí)驗(yàn)室檢查等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。進(jìn)一步通過(guò)多因素研究發(fā)現(xiàn)，排除混雜因素后，NLR對(duì)AIS預(yù)后不良有顯著影響(OR3.036;95%CI,1.089-8.468，P<0.05)。結(jié)果詳見(jiàn)表2。

表2 Logistics多因素回歸分析AIS不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素

2.3 ROC曲線(xiàn)分析

通過(guò)研究NLR與神經(jīng)功能預(yù)后不良的ROC曲線(xiàn)分析得知AUC(曲線(xiàn)下面積)為0.874(95%CI：0.783～0.965)，證明高NLR對(duì)AIS不良預(yù)后發(fā)生率具有一定的診斷價(jià)值，最佳截?cái)嘀禐?.980，其敏感度為0.833，特異度為0.868(圖1)。

圖1 NLR與AIS神經(jīng)功能不良預(yù)后的ROC曲線(xiàn)分析

2.4 相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，NLR與NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.602，P<0.05；0.469，P<0.05)。結(jié)果詳見(jiàn)表3。

表3 NLR與AIS嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系

3 討論

急性腦梗死(AIS)的發(fā)生和預(yù)后與多種因素相關(guān)。既往研究報(bào)道，中性粒細(xì)胞與AIS的嚴(yán)重程度、腦梗死面積及不良預(yù)后有關(guān)，而淋巴細(xì)胞被認(rèn)為是腦保護(hù)免疫調(diào)節(jié)因子，中性粒細(xì)胞升高的同時(shí)，淋巴細(xì)胞進(jìn)一步減低[7]。Furlan等人[8]的研究證明炎癥因子與高度殘疾和死亡率顯著相關(guān)。Cheng等人納入381例AIS靜脈溶栓患者，評(píng)估NLR與3個(gè)月神經(jīng)功能結(jié)局間的關(guān)系，結(jié)果顯示，高NLR患者3個(gè)月不良結(jié)局及死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究共納入112例AIS靜脈溶栓患者，單因素分析提示NLR是AIS靜脈溶栓患者不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，在調(diào)整其他潛在危險(xiǎn)因素后，該結(jié)論仍具有顯著性。通過(guò)對(duì)受試者工作曲線(xiàn)的進(jìn)一步研究得出NLR>3.98可預(yù)測(cè)較差神經(jīng)功能預(yù)后。故NLR作為一種簡(jiǎn)便、易獲得的檢測(cè)指標(biāo)，可指導(dǎo)臨床醫(yī)師制定下一步診療方案。

NLR與神經(jīng)功能預(yù)后的關(guān)系主要與AIS后炎癥反應(yīng)相關(guān)，AIS后炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重腦損害，中性粒細(xì)胞升高被認(rèn)為與不良預(yù)后相關(guān)，本研究中單因素分析提示中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)，其機(jī)制主要是中性粒細(xì)胞在AIS發(fā)生數(shù)分鐘后經(jīng)外周血通過(guò)血腦屏障浸潤(rùn)腦組織，作為首個(gè)進(jìn)入缺血區(qū)域的炎癥細(xì)胞，數(shù)小時(shí)后開(kāi)始升高，48～72 h達(dá)到高峰[9]，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)到缺血缺氧部位，釋放與神經(jīng)細(xì)胞損傷有關(guān)的化學(xué)介質(zhì)，如基質(zhì)金屬蛋白酶、一氧化氮、氧自由基、興奮性氨基酸毒性作用等造成腦水腫進(jìn)一步加重神經(jīng)細(xì)胞損傷[10]，炎癥因子不僅攻擊核心梗死區(qū)域細(xì)胞，還通過(guò)攻擊缺血半暗帶的細(xì)胞進(jìn)一步加劇腦損傷[11]。同時(shí)中性粒細(xì)胞在血管內(nèi)堆積造成微循環(huán)障礙導(dǎo)致梗死面積進(jìn)一步擴(kuò)大。越來(lái)越多的研究證明，中性粒細(xì)胞與血栓形成有關(guān)，中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)(neutrophil extracellular traps，Nets)釋放許多細(xì)胞毒性蛋白酶，如組蛋白、彈性蛋白酶和髓過(guò)氧化物酶，直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加血管通透性，瓜氨酸組蛋白3(Citrullinated histones H3，H3Cit)是中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)的標(biāo)記物，被發(fā)現(xiàn)存在于所有血栓中，H3Cit陽(yáng)性區(qū)域占血栓區(qū)域的13.45%[12-13]。有研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞通過(guò)定位組織因子和因子X(jué)II等促凝因子促進(jìn)靜脈和動(dòng)脈血栓形成。實(shí)驗(yàn)研究表明，血栓中檢測(cè)出大量中性粒細(xì)胞，陳舊性血栓較新鮮血栓中性粒細(xì)胞含量更高[12]。淋巴細(xì)胞升高較中性粒細(xì)胞升高晚，淋巴細(xì)胞減低被認(rèn)為和腦梗死預(yù)后不良有關(guān)，研究猜測(cè)淋巴細(xì)胞參與了炎癥組織的修復(fù)過(guò)程，另有學(xué)者認(rèn)為淋巴細(xì)胞與急性生理應(yīng)激有關(guān)，淋巴細(xì)胞減少時(shí)，皮質(zhì)醇增多引起應(yīng)激反應(yīng)和交感神經(jīng)緊張[9,11,14-15]。上述機(jī)制表明，NLR可能與神經(jīng)功能缺損程度及腦梗死面積相關(guān)。NIHSS評(píng)分是一種簡(jiǎn)便、快捷的評(píng)估量表，臨床醫(yī)生通過(guò)NIHSS評(píng)分快速獲知患者神經(jīng)功能缺損情況，NIHSS評(píng)分越高神經(jīng)功能缺損癥狀越重、腦梗死面積越大[16]。本研究通過(guò)探討NLR與NIHSS評(píng)分的關(guān)系得知，NLR與神經(jīng)功能缺損程度高度相關(guān)。

綜上所述，炎癥反應(yīng)貫穿了腦卒中的整個(gè)病理生理過(guò)程。NLR作為炎癥指標(biāo)，綜合反映中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞水平及其不同免疫活性之間的平衡，方便快捷且易獲得，被廣泛用于心腦血管疾病、腫瘤、風(fēng)濕免疫疾病等預(yù)后的研究中[17]。有研究顯示，在健康人群中，高NLR人群腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高[18]，這為健康人群進(jìn)行腦卒中一級(jí)及二級(jí)預(yù)防提供了參考價(jià)值。Corriere等人[19]發(fā)現(xiàn)高NLR是老年人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的一個(gè)預(yù)測(cè)因素，NLR大于2.4可預(yù)測(cè)80%的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，NLR大于3.6時(shí)預(yù)測(cè)值達(dá)到97%。靜脈溶栓作為目前最有效的恢復(fù)血流的措施，可使大部分患者的神經(jīng)功能缺損癥狀得到有效的改善[1]，但部分患者經(jīng)積極治療后遠(yuǎn)期神經(jīng)功能預(yù)后欠佳，癥狀性顱內(nèi)出血、腦水腫、血管再閉塞或血栓形成是潛在原因[20]。部分患者行靜脈溶栓后發(fā)生神經(jīng)功能惡化，抵消了靜脈溶栓所帶來(lái)的受益，Gong等人[21]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，單因素分析發(fā)現(xiàn)高NLR能預(yù)測(cè)靜脈溶栓后神經(jīng)功能惡化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，即使控制了混雜因素后，該關(guān)聯(lián)仍顯著[21]。出血轉(zhuǎn)化是靜脈溶栓最嚴(yán)重的并發(fā)癥，因中性粒細(xì)胞等炎癥因子可破壞血腦屏障形成繼發(fā)性腦損傷從而引起腦出血，一項(xiàng)關(guān)于NLR與靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化關(guān)系的研究顯示，高NLR同樣能預(yù)測(cè)AIS患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[22]。故高NLR對(duì)AIS靜脈溶栓并發(fā)癥的發(fā)生率可能有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，本研究樣本量較小，僅2例患者出現(xiàn)溶栓并發(fā)癥，未納入發(fā)生神經(jīng)功能惡化患者信息，故對(duì)于NLR與溶栓并發(fā)癥及神經(jīng)功能惡化的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)不足，未來(lái)仍需大樣本研究進(jìn)一步論證NLR與溶栓并發(fā)癥間的關(guān)系。Nam等[23]研究發(fā)現(xiàn)，高NLR還與卒中相關(guān)性肺炎有關(guān)，能為臨床醫(yī)生是否預(yù)防性使用抗生素提供診療思路。一項(xiàng)納入43 979例AIS患者的薈萃分析顯示，對(duì)于非靜脈溶栓患者，高NLR同樣與3個(gè)月時(shí)功能預(yù)后不良相關(guān)[24]。

本研究局限在于作為單中心回顧性研究，樣本量相對(duì)較小，缺乏腦水腫和出血性轉(zhuǎn)化在內(nèi)的缺血性腦卒中靜脈溶栓后并發(fā)癥的信息，這可能會(huì)影響神經(jīng)功能結(jié)果的潛在影響參數(shù)。此外，本研究未動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)NLR指標(biāo)變化，NLR隨時(shí)間的變化可否作為腦卒中后免疫反應(yīng)的潛在機(jī)制并對(duì)其臨床意義提供有價(jià)值的信息，未來(lái)仍需大樣本研究。