張志慧，蘇秀蘭

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心，呼和浩特010050）

苦瓜（bitter melon），其苦味獨(dú)特，在世界各地廣泛種植?？喙仙L(zhǎng)在熱帶和亞熱帶地區(qū)，果實(shí)為長(zhǎng)圓形或紡錘形，表面有丘疹，類似一個(gè)小黃瓜。幼果為翠綠色，成熟時(shí)變?yōu)槌壬▓D1）?？喙弦云渌幚砘钚院蜖I(yíng)養(yǎng)特性而聞名。含有許多生物活性化合物，其中一些具有很強(qiáng)的生物學(xué)作用，因此該植物在世界范圍內(nèi)用于民間醫(yī)學(xué)，主要治療糖尿病，癌癥及其他與炎癥相關(guān)的疾病[1]?？喙系慕堤腔钚阅芤种艻型和II型糖尿病血糖水平，作為一種輔助劑改善T2DM患者的血糖控制水平[2]?？喙系目拱┗钚裕拱┘?xì)胞周期阻滯，影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致癌癥干細(xì)胞活性降低[3]。已報(bào)道，苦瓜對(duì)淋巴樣白血病，淋巴瘤以及乳腺癌，皮膚癌，前列腺癌，結(jié)腸癌，膀胱癌和胰腺癌以及霍奇金病具有顯著抗癌作用[4]。慢性炎癥可以促進(jìn)許多癌癥的發(fā)生和進(jìn)展?？喙系目寡谆钚?，能夠預(yù)防或逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程，已成為控制瘤形成的重要方法[5]。因此苦瓜被用作有希望的預(yù)防和治療劑。

1 苦瓜的主要成分

苦瓜除了食用外，苦瓜的種子、葉、藤都有較高的藥用價(jià)值。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)不同地區(qū)、不同品種的苦瓜果實(shí)、種子中的多種蛋白質(zhì)和多肽成分進(jìn)行分離提取和鑒定表明，苦瓜中有藥用作用的成分主要有具有降糖作用的降糖多肽-P和mcIRBP-19[6]；苦瓜凝集素（MCL）和核糖體失活蛋白（RIP)，包括I、II、III型、I型為單鏈的 RIP，MAP30、α-MMC和β-MMC均屬于I型；II型為雙鏈的RIP，MCL是II型RIP，具有特殊毒性，可用作抗腫瘤藥[7]。糖蛋白MC-VFK7S具有抗氧化，降低血脂和抗高血壓功能[8]。MCP30是從苦瓜籽中分離出一種蛋白質(zhì)，具有抗癌作用[9]。BG-4是從苦瓜中分離出的另一種新型肽，能抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增值和促進(jìn)其凋亡。RNase MC2蛋白具體抗腫瘤活性，是用于不同癌癥有前途的藥物。（圖1）

2 苦瓜的生物學(xué)功能

苦瓜具有多種生物學(xué)活性，其中抗糖尿病活性、抗氧化/抗炎以及抗癌活性受到廣泛關(guān)注。通過(guò)抑制糖異生，保護(hù)肝臟，改善胰腺β細(xì)胞和胰島素分泌功能，調(diào)節(jié)血糖水平。抑制炎癥和氧化應(yīng)激，改善免疫功能，降低心血管疾病及癌癥的發(fā)生。蛋白質(zhì)和多肽是苦瓜提取物中的主要成分，對(duì)多種腫瘤表現(xiàn)出抗癌活性。

2.1 抗糖尿病活性

糖尿病是一種代謝性疾病，其特征是葡萄糖耐量降低，胰島素相對(duì)或絕對(duì)缺乏和大量營(yíng)養(yǎng)素代謝發(fā)生變化導(dǎo)致。

最早苦瓜被用作民間藥物。隨著研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)苦瓜具有抗糖尿病活性，通過(guò)刺激周圍骨骼肌利用葡萄糖，抑制腸道葡萄糖攝取，抑制關(guān)鍵的糖異生酶，并保留胰腺β細(xì)胞和胰島素分泌功能，維持血糖水平[10]。在胰腺內(nèi)，苦瓜通過(guò)抑制腸內(nèi)α-葡萄糖苷酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，保護(hù)胰島β細(xì)胞，增強(qiáng)胰島素分泌，增加肝葡萄糖代謝，減少糖異生，改善胰島素抵抗[11]。研究發(fā)現(xiàn)，糖代謝相關(guān)酶，肝葡萄糖激酶，己糖激酶、葡萄糖-6-磷酸酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和糖原合成酶受抗糖尿病活性影響較大，苦瓜提取物抑制腸道單糖和氨基酸攝取，刺激外周葡萄糖攝取，促進(jìn)肝臟葡萄糖利用和糖原儲(chǔ)存[12]?？喙瞎麑?shí)和種子提取物可以改善葡萄糖和氨基酸的吸收[11]。苦瓜提取物對(duì)糖尿病并發(fā)癥，神經(jīng)病變和微血管損害眼睛和腎臟具有積極的保護(hù)作用?？梢悦黠@延遲糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)作[13]?？喙夏茉黾右葝u素和Pdx1基因的表達(dá)，同時(shí)降低Glut2的表達(dá)。研究表明，經(jīng)苦瓜治療后的動(dòng)物中胰島的數(shù)目和體積均發(fā)生變化，肝臟ALT，AST和ALP酶的活性降至正常范圍，說(shuō)明苦瓜通過(guò)激活胰腺β細(xì)胞并保護(hù)肝臟組織而改善胰腺功能[14]。

2.2 抗炎/抗氧化

生活方式和飲食習(xí)慣助長(zhǎng)了慢性炎癥持續(xù)感染，使免疫狀態(tài)和腸道菌群發(fā)生改變[15]。在RAW 264.7細(xì)胞中，苦瓜降低LPS誘導(dǎo)的TNF-α和IL-1β的表達(dá)，新型肽BG-4降低促炎因子NO、IL-6和TNF-α以及COX-2和iNOS的表達(dá)[16]?？喙系目寡谆钚约捌浯x作用抑制GLUT1和糖酵解表達(dá)[17]。

慢性炎癥與神經(jīng)退行性疾病，肥胖，代謝綜合征，心血管疾病，T2DM和癌癥之間關(guān)聯(lián)密切。在糖尿病患者中，慢性全身性炎癥有助于增加血糖濃度，并且是發(fā)展心血管疾病和肥胖癥的危險(xiǎn)因素[15]。苦瓜抗炎活性也可以減輕細(xì)菌引起的炎癥，減少痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)的小鼠皮膚炎癥，并抑制痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)的THP-1細(xì)胞炎癥中的細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達(dá)水平[7]。腫瘤的進(jìn)展與慢性炎癥密切相關(guān)，慢性炎癥導(dǎo)致周圍正常組織浸潤(rùn)和腫瘤血管生成，抵抗炎癥對(duì)抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展發(fā)揮重要作用[18]。

圖1 苦瓜中所含的蛋白和多肽Fig. 1 Protein and peptides contained in bitter gourd

抗氧化劑被用于預(yù)防心血管疾病、癌癥和糖尿病[19-20]?？喙鲜强寡趸瘎┑牧己脕?lái)源?？喙咸崛∥镱A(yù)處理神經(jīng)母細(xì)胞瘤可通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)清道夫活性和減少H2O2誘導(dǎo)的JNKs、p38和ERK1/2mapk信號(hào)通路的激活，減輕H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性氧化應(yīng)激[21]?；钚匝酰≧OS）積累引起的氧化應(yīng)激在許多疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。氧化應(yīng)激是由ROS引起細(xì)胞損傷導(dǎo)致，ROS引起的氧化應(yīng)激在神經(jīng)退行性疾病的病理生理過(guò)程中起重要作用。通過(guò)苦瓜乙醇提取物降低ROS水平，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)，抑制線粒體，并抑制細(xì)胞凋亡，降低神經(jīng)毒性[22-23]?？喙峡寡趸钚阅茴A(yù)防肝毒性，增強(qiáng)記憶功能，減輕腦缺血/再灌注損傷[25]。

2.3 抗癌

近年來(lái)，苦瓜提取物對(duì)多種惡性腫瘤的抗癌作用而備受關(guān)注。提取物已顯示出對(duì)淋巴樣白血病，淋巴瘤以及乳腺癌，皮膚癌，前列腺癌，結(jié)腸癌，膀胱癌和胰腺癌以及霍奇金病具有顯著抗癌作用[25]。還可抑制乳腺癌細(xì)胞系（MDA-MB-231，MCF-7）、結(jié)腸癌細(xì)胞系（HT-29，SW480）和胰腺癌細(xì)胞系（BxPC-3，MiaPaCa-2，AsPC-1）的細(xì)胞增殖。能抑制結(jié)腸癌細(xì)胞系，HT-29細(xì)胞周期阻滯，抑制乳腺癌細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞在G2-M期阻滯[26]。

苦瓜凝集素（MCL）是一種II型RIP，具有毒性，用作抗癌劑。MCL可抑制細(xì)胞活力，誘導(dǎo)自噬、凋亡和細(xì)胞周期阻滯。MAP30是一種單鏈RIP，具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，類似于MCL，MAP30的抗腫瘤活性能抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯。α-MMC和β-MMC都是I型RIPs，α-MMC是30kda的糖蛋白，而β-MMC在29kda之間。兩者都具有抗腫瘤活性。從苦瓜中分離純化的MCP30也具有抗腫瘤活性。α-MMC和MCP30分別誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞系和前列腺癌細(xì)胞系的凋亡和細(xì)胞周期阻滯。α-MMC對(duì)鼻咽癌細(xì)胞株CNE-1和HONE1具有細(xì)胞毒作用[1]。BG-4是從苦瓜籽中分離得到的一種新型肽，具有抗癌作用[16]。從苦瓜中分離得到的生物活性和藥理活性分子在腫瘤細(xì)胞系和異種移植小鼠中顯示出顯著的抗癌活性（表1）。

表1 蛋白和多肽在苦瓜中的分布Tab. 1 The distribution of protein and peptide in bitter gourd

3 苦瓜的臨床應(yīng)用

由于生活壓力及飲食習(xí)慣不規(guī)律，導(dǎo)致一些疾病的發(fā)生?？喙献鳛橐环N天然產(chǎn)物，價(jià)格低廉、毒性低，具有巨大的藥用價(jià)值。已作為一種輔助劑用于多種疾病。調(diào)節(jié)I型和II型糖尿病血糖水平，降低血脂，預(yù)防肥胖。作為治療各種癌癥的佐劑。

3.1 作為I/II型糖尿病的輔助劑

糖尿病一般分為4類：1型糖尿?。═1DM）、2型糖尿?。═2DM）、妊娠期糖尿病和特定類型的糖尿病。它是一種慢性疾病，可逐漸損害心臟、血管、眼表、神經(jīng)和肌肉骨骼系統(tǒng)，已成為導(dǎo)致腎功能衰竭和失明的主要原因[27]。目前主要的降糖方法是藥物降糖，但是，由于藥物副作用和耐藥性，尋求一種天然植物降糖是研究的熱點(diǎn)?？喙鲜怯糜谂R床研究最多的抗高血糖藥物，苦瓜作為輔助制劑可改善T2DM患者的血糖水平。當(dāng)在糖尿病傷口上局部使用苦瓜提取物時(shí)，可防止傷口肉芽組織和血管退化，加速并改善傷口愈合[28]。

從苦瓜中提取的含有19個(gè)氨基酸（mcIRBP-19）的特異序列作為一種生物活性肽，可以結(jié)合胰島素受體（IR）并降低血糖[28]。研究表明，mcIRBP-19肽激活胰島素受體，刺激IR下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增強(qiáng)GLUT4的表達(dá)，增加3T3-L1細(xì)胞葡萄糖攝取和糖尿病小鼠葡萄糖的清除[29]。每天服用600毫克含有mcIRBP-19的苦瓜（Insumate?）（午餐和晚餐前各300毫克），結(jié)果顯示，顯著改善糖尿病患者的血糖水平，同時(shí)，含有mcIRBP-19的膠囊在調(diào)節(jié)糖尿病患者血糖方面的治療具有劑量依賴性，其調(diào)節(jié)血糖比其他替代品更安全[30]。在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中，苦瓜果汁能誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的再生，使甘油三酯和膽固醇降低，顯著刺激了肝臟中糖原的儲(chǔ)存和從胰島分離出來(lái)的β細(xì)胞分泌胰島素[31]。苦瓜粉已被用作治療糖尿病的一種新藥。在2型糖尿病（T2DM）患者中，苦瓜通過(guò)胰島素分泌，胰島素敏感性或兩者的改變來(lái)改善對(duì)2型糖尿病降糖作用。苦瓜作為口服植物胰島素治療糖尿病具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[32]。

3.2 抵抗肥胖和降脂

肥胖是慢性疾病的主要危險(xiǎn)因素之一，如高血壓、血脂異常、2型糖尿病、心血管疾病、失眠和呼吸暫停。肥胖已成為全社會(huì)關(guān)注的重大問(wèn)題。雖然肥胖可以通過(guò)藥物和手術(shù)來(lái)治療，但副作用大[32]。近年來(lái)，治療肥胖癥的新療法越來(lái)越受到重視。改變生活方式和限制脂肪攝入被認(rèn)為是控制肥胖的有效方法[33-34]。然而，由于現(xiàn)代生活節(jié)奏加快，壓力增加，以及人們對(duì)抗肥胖藥物的安全性和耐受性的擔(dān)憂。當(dāng)前，天然產(chǎn)物苦瓜及其抗肥胖活性的研究已成為人們關(guān)注的主要課題。

脂肪合成被認(rèn)為是肥胖癥發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵，調(diào)控脂肪合成將有效控制肥胖癥的進(jìn)展[35]。脂肪合成是一個(gè)高度復(fù)雜的調(diào)控過(guò)程，涉及多種轉(zhuǎn)錄因子（如C/EBPα和PPARγ）和脂質(zhì)代謝蛋白（如GluT-4、脂聯(lián)素和瘦素）。研究發(fā)現(xiàn)，苦瓜中的生物活性成分能刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT-4）向細(xì)胞膜遷移，并通過(guò)提高腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性介導(dǎo)葡萄糖的攝取。苦瓜提取物中含有硬脂酰苷類成分，能增加脂肪酸的氧化和葡萄糖的分配。由此可見(jiàn)，苦瓜中的生物活性成分具有預(yù)防肥胖的作用[36]。經(jīng)苦瓜提取物處理后的L6肌管和3T3-L1脂肪細(xì)胞可以抑制脂肪合成，預(yù)防肥胖。從苦瓜乙醇提取物中分離出的新葫蘆素型三萜類化合物通過(guò)改善胰島素敏感性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)了預(yù)防和治療肥胖的潛力。研究顯示，抑制脂肪合成和促進(jìn)葡萄糖利用與脂聯(lián)素、瘦素、GLUT-4、AMPK、PPARγ、C/EBPα和PI3K有關(guān)，通過(guò)促進(jìn)其調(diào)節(jié)，促進(jìn)脂肪酸氧化，抑制脂肪細(xì)胞分化，達(dá)到減肥的效果。PPAR-γ在脂肪細(xì)胞分化和糖、脂肪代謝等多種代謝途徑中起重要作用，苦瓜提取物通過(guò)阻斷PPAR-γ的表達(dá)，阻斷PPAR-γ下游通路C/EBPα和PI3K，減少脂肪的積累[37]。

3.3 癌癥中的應(yīng)用

盡管在過(guò)去幾年中，癌癥的治療有了長(zhǎng)足進(jìn)步，但仍然是第二大死因，到2030年，全球新發(fā)癌癥病例將大幅增加，達(dá)到2200多萬(wàn)。前列腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌乳腺癌是最常見(jiàn)的癌癥（占所有病例的50%），腎臟、胰腺、肝臟、口腔和咽部（頭頸部）以及皮膚的其他癌癥的發(fā)病率仍在不斷增加[38]。由于苦瓜提取物在預(yù)防癌癥進(jìn)展方面的功能。在傳統(tǒng)抗癌治療中具有作為佐劑的潛力[39]。許多研究評(píng)估了苦瓜提取物或純化成分對(duì)不同腫瘤源性細(xì)胞的療效。

新型肽BG-4能抑制HCT116和HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖及促進(jìn)其凋亡，通過(guò)下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2和XIAP，上調(diào)凋亡蛋白Bax和caspase-3發(fā)揮作用[40]。BG-4對(duì)高胰蛋白酶具有抑制活性，對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性的能力，BG-4處理后，HCT-116和HT-29凋亡百分比從5.4%增至24.8%?？喙献阉⒁掖继崛∥飳?duì)人結(jié)腸癌H-116細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用。MAP30通過(guò)誘導(dǎo)ERK和p38磷酸化，并激活caspase-9和caspase-8介導(dǎo)的caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終促成細(xì)胞凋亡。通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤壞死，使Caspase-3激活，PARP裂解和腫瘤組織中TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞增多[41]。MAP30通過(guò)誘導(dǎo)壞死和凋亡來(lái)抑制Hep G2細(xì)胞，抑制裸鼠HepG2細(xì)胞異種移植瘤的生長(zhǎng)[42]?？喙咸崛∥颮Nase MC2表現(xiàn)出對(duì)MCF-7乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞抑制活性和細(xì)胞毒性活性。用RNase MC2處理MCF-7細(xì)胞會(huì)引起核損傷，最終導(dǎo)致早期/晚期細(xì)胞凋亡。RNase MC2誘導(dǎo)MAPK（p38，JNK和ERK）、Akt 、caspase-8，caspase-9，caspase-7的激活，使Bak表達(dá)量增加，并裂解了PARP，進(jìn)而發(fā)生凋亡[43]。a-MMC降低鼻咽癌細(xì)胞活力，誘發(fā)缺氧，抑制缺氧性誘導(dǎo)因子1-α（HIF1α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)水平和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)[44]。苦瓜提取物能阻止4-硝基喹啉1-氧化物（4-NQO）誘導(dǎo)的小鼠舌鱗狀細(xì)胞癌在腫瘤前階段的發(fā)展。證明了苦瓜提取物在預(yù)防鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生[45]?？喙洗痔嵛锿ㄟ^(guò)增強(qiáng)活性氧的生成來(lái)預(yù)防多種癌癥。阻滯癌細(xì)胞周期，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，癌癥干細(xì)胞，葡萄糖和脂質(zhì)代謝，侵襲，轉(zhuǎn)移，缺氧和血管生成；誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬細(xì)胞死亡，增強(qiáng)免疫防御能力[46]。故而苦瓜可以用作有希望的癌癥預(yù)防和治療劑（圖2）。

圖2 苦瓜提取物對(duì)癌癥作用Fig. 2 The effect of bitter melon extract on cancer

4 苦瓜發(fā)展前景

到目前為止，苦瓜的生物活性研究發(fā)展迅速。植物中生物活性成分的分離和鑒定已引起人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注，并仍呈上升趨勢(shì)，苦瓜在食品、醫(yī)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用還處于初級(jí)加工階段，其健康效益還遠(yuǎn)未得到充分利用。隨著苦瓜研究的深入，苦瓜中各種功能成分的結(jié)構(gòu)與作用機(jī)理之間的關(guān)系將得到進(jìn)一步的闡明。同時(shí)，需要關(guān)注其對(duì)人體可能產(chǎn)生的副作用，特別是長(zhǎng)期食用后對(duì)機(jī)體的正常生理活動(dòng)的影響。目前尚未展開(kāi)研究。苦瓜具有眾多的保健功能，在保證安全的前提下，在降血糖、腫瘤治療等領(lǐng)域擁有廣闊的臨床應(yīng)用前景。