尿激酶原聯(lián)合替羅非班在急性ST段抬高型心肌梗死患者急診PCI中預(yù)防無復(fù)流/慢血流的效果

陳利華， 申圣春， 向明鈞

急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction,ASTEMI)主要是由急性冠脈內(nèi)血栓形成引起的突發(fā)冠脈閉塞，是一種起病急、病情危重、病死率較高的冠狀動脈心血管疾病[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是當(dāng)前的主要治療方法[2]，且越來越多的患者可直接從PCI中受益。ASTEMI患者機(jī)體處于高凝血狀態(tài)，冠脈內(nèi)易形成高負(fù)荷血栓[3]。此時(shí)直接行PCI-支架置入術(shù)易發(fā)生無復(fù)流/慢血流(no-reflow/slow-flow,NR/SF)現(xiàn)象，這對患者短期和長期預(yù)后產(chǎn)生不利影響[4-5]。目前處理血栓高負(fù)荷的主要方法有冠脈內(nèi)血栓抽吸和溶栓，而抽吸方法仍有許多不足之處，故本研究采用冠脈內(nèi)溶栓的方法進(jìn)行治療，觀察ASTEMI溶栓后行PCI-支架置入術(shù)對NR/SF的效果及其有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年9月1日至2020年6月30日張家界市人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的90例ASTEMI患者的病歷資料，均行急診PCI-支架置入術(shù)。根據(jù)術(shù)中用藥方案分為研究組(冠脈內(nèi)尿激酶原聯(lián)合替羅非班)和對照組(單純使用替羅非班)，每組45例。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)以及合并癥狀等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合ASTEMI的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)冠狀動脈造影提示機(jī)體處于高血栓負(fù)荷狀態(tài)；(3)患者手術(shù)前簽署知情同意書；(4)病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非ST段抬高型心肌梗死患者；(2)孕婦；(3)拒絕行急診PCI-支架置入術(shù)者；(4)既往有冠狀動脈搭橋手術(shù)病史；(5)正參與其他臨床研究；(6)有靜脈溶栓禁忌證；(7)冠脈內(nèi)溶栓后無需置入支架者。

1.3治療方法

1.3.1 術(shù)前準(zhǔn)備及治療 兩組患者術(shù)前完成心電圖、血生化、凝血常規(guī)、腦鈉肽、心肌酶譜、肌鈣蛋白等相關(guān)檢查，同時(shí)口服氯吡格雷和阿司匹林負(fù)荷量各300 mg，單次使用。如無禁忌證，盡早服用β受體阻滯劑、他汀類藥物、胃保護(hù)藥物及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors,ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑(angiotension receptor blocker,ARB)等藥物，以抗心室重構(gòu)，調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，預(yù)防消化道出血。

1.3.2 手術(shù)方法 患者送至導(dǎo)管室，橈動脈/股動脈成功穿刺后，首次靜脈注射70～100 U/kg普通肝素。如院外或急診科已給肝素，按所給肝素時(shí)間和劑量，調(diào)整術(shù)中肝素具體用量，手術(shù)每延長1 h給予1 000 U的肝素。首先行冠脈造影檢查，明確罪犯血管病變情況，評估患者冠脈血栓負(fù)荷等級及心肌梗死溶栓治療(trombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流分級。采用導(dǎo)絲通過病變位置為開通血管時(shí)間，如果導(dǎo)絲通過后仍未恢復(fù)正向血流，則先行球囊擴(kuò)張。如球囊擴(kuò)張后(≤2次)仍無前向血流或工作導(dǎo)絲無法通過梗死相關(guān)動脈閉塞處，則先通過導(dǎo)引導(dǎo)管/微導(dǎo)管/破洞球囊經(jīng)冠脈內(nèi)選擇或超選擇方式給藥，并根據(jù)血栓具體情況移動式給藥。兩組均給予替羅非班(武漢遠(yuǎn)大制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041165)，首次5～10 ml冠脈內(nèi)緩慢推注后，根據(jù)血栓情況可重復(fù)給藥，總量≤20 ml。研究組在替羅非班基礎(chǔ)上同時(shí)加用尿激酶原，具體方法：首先冠脈內(nèi)緩慢推注尿激酶原(上海天士力藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字S20110003)，4 ml生理鹽水+10 mg尿激酶原，2～3 min內(nèi)給藥，給藥完畢5 min后復(fù)查造影觀察療效，如血栓負(fù)荷無明顯減輕，可再次予以5～10 mg(1～2支)尿激酶原，5 min后再次復(fù)查造影，直至血栓明顯減少或達(dá)到溶栓目的，視血栓負(fù)荷緩解情況，總用量≤40 mg(8支)。術(shù)中根據(jù)血壓、血栓和TIMI血流分級情況，兩組均經(jīng)冠脈每次緩慢注射硝酸甘油50～100 μg。給藥結(jié)束后，根據(jù)冠脈造影病變血管殘留狹窄情況，按治療指南[6]行PCI-支架置入術(shù)。置入支架后，再次復(fù)查冠狀動脈造影以評估TIMI血流分級，觀察NR/SF現(xiàn)象。如術(shù)前、術(shù)中出現(xiàn)休克的患者，可同時(shí)補(bǔ)液，予以多巴胺和(或)去甲腎上腺素等維持血壓，嚴(yán)重心律失?；颊哂鑼ΠY治療(如藥物、電除顫或臨時(shí)心內(nèi)起搏)，左心衰竭按常規(guī)方法藥物治療。

1.3.3 術(shù)后處置 兩組患者術(shù)后相同處置，均收住心內(nèi)監(jiān)護(hù)室(Coronary Care Unit,CCU)，立即復(fù)查12/18導(dǎo)聯(lián)心電圖，同時(shí)復(fù)查血、生化常規(guī)、心肌酶譜、凝血全套、肌鈣蛋白，視情況動態(tài)復(fù)查。術(shù)后立即行床旁心超和胸腔檢查，觀察是否有心包、胸腔積液，密切觀察兩組患者有無腦出血、嘔血、黑便、咯血、血尿等出血情況，必要時(shí)行頭顱CT檢查，動態(tài)復(fù)查血、尿、便三大常規(guī)。出院前完善胸片及心臟彩超檢查。兩組術(shù)后均常規(guī)每天口服氯吡格雷75 mg、阿司匹林100 mg。若無相關(guān)禁忌證，可長期口服β受體阻滯劑、他汀類藥物、ACEI/ARB等藥物進(jìn)行冠心病二級預(yù)防。兩組術(shù)后均予以替羅非班2～3 ml/h持續(xù)泵入24 h。應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑、胃黏膜保護(hù)劑鋁碳酸鎂片等預(yù)防消化道出血。

1.4觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) (1)治療前后TIMI血流分級[7]：0級，無血流通過病變處血管；1級，僅造影劑的一部分通過而不能充盈遠(yuǎn)端血管；2級，血流緩慢，但可以完全充盈遠(yuǎn)端血管；3級，血流可以快速完全填充血管并及時(shí)消除。(2)NR/SF現(xiàn)象[8]：在進(jìn)行冠脈動脈介入治療中，冠狀動脈狹窄或完全閉塞血管處，經(jīng)球囊擴(kuò)張或支架置入處理后，冠脈造影顯示無血流或血流緩慢，心肌組織無血流灌注的現(xiàn)象。TIMI 0級為無復(fù)流，TIMI 1～2級為慢血流。(3)高血栓負(fù)荷[6]：冠狀動脈造影顯示，IRA具有以下特征之一表明存在高血栓負(fù)荷：①長條形血栓大于參考血管內(nèi)徑的3倍以上；②閉塞近端發(fā)現(xiàn)漂浮的血栓，在閉塞的近端有長度>5 mm的長條狀血栓；③閉塞的近端沒有逐漸變細(xì)的突然齊頭閉塞；④IRA參照管腔內(nèi)徑>4.0 mm；⑤閉塞遠(yuǎn)端造影劑滯留。(4)心功能指標(biāo)：心臟彩超檢查均采用Philips公司生產(chǎn)IE ELITE彩色多普勒超聲診斷儀，觀察指標(biāo)包括左心室收縮末期直徑(left ventricular end-systolic dimension,LVESD)、短軸縮短率(fractional shortening,FS)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)、射血分?jǐn)?shù)(ejection fractions,EF)。(5)術(shù)中及術(shù)后不良心腦及意外出血事件：包括腦出血、惡性心律失常、心源性死亡、消化道出血、咯血等。以上指標(biāo)均在手術(shù)前至出院前進(jìn)行觀察。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后TIMI血流分級比較 治療前兩組TIMI血流分級比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后研究組TIMI血流分級情況顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。研究組術(shù)中發(fā)生NR/SF 2例(4.44%)，對照組14例(31.11%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.946，P=0.001)。

表2 兩組治療前后TIMI血流分級比較(n)

2.2兩組治療后心功能相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療后心功能相關(guān)指標(biāo)LVEF、LVESD、EF、FS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.3兩組不良心腦血管及出血事件發(fā)生情況比較 在手術(shù)過程中至出院前，兩組不良心腦血管及出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 兩組治療后心功能相關(guān)指標(biāo)比較

表4 兩組不良心腦血管及出血事件發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

3.1冠狀動脈內(nèi)血栓形成致血管急性閉塞是大多數(shù)ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者的主要病因[9]。急診PCI的應(yīng)用在很大程度上改善了STEMI患者的治療效果，降低了病死率。然而，STEMI患者通常具有較高的血栓負(fù)荷，直接PCI會增加NR/SF的發(fā)生率[10]，這是由于術(shù)中介入器械的應(yīng)用導(dǎo)致微小血栓、易碎裂的血栓脫落阻塞遠(yuǎn)端血管，血管痙攣影響微循環(huán)灌注[11]，也與血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)調(diào)節(jié)受損影響血管內(nèi)皮的完整性有關(guān)[12]。術(shù)中發(fā)生NR/SF可導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定等急慢性并發(fā)癥，也是STEMI患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[13]，影響了PCI療效。

3.2關(guān)于NR/SF的預(yù)防和處理，當(dāng)前的主要處理措施是在抗凝和抗血小板基礎(chǔ)上行冠脈內(nèi)血栓抽吸、溶栓、應(yīng)用擴(kuò)血管藥物等[14-15]。冠脈內(nèi)行血栓抽吸，會出現(xiàn)部分患者血栓抽不出、抽吸不干凈以及冠脈遠(yuǎn)段血栓無法抽吸等情況，還可引起血栓移位、醫(yī)源性猝死、夾層等并發(fā)癥[16]，直接影響了預(yù)防和處理高血栓負(fù)荷患者NR/SF的效果。本研究在抗凝和口服抗血小板藥物的基礎(chǔ)上，經(jīng)冠脈內(nèi)推注尿激酶原溶栓藥和替羅非班抗血小板藥，克服了上述血栓抽吸方法的不足并減少了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，降低了NR/SF的發(fā)生率。由于口服雙抗藥物導(dǎo)致的嘔吐、循環(huán)功能差，以及口服雙抗藥物至手術(shù)時(shí)間短等因素，影響了雙抗藥物的吸收和抗血小板的作用效果。術(shù)中冠脈內(nèi)推注替羅非班可快速發(fā)揮抗血小板作用，彌補(bǔ)了口服抗血小板藥物的不足，同時(shí)冠脈造影可實(shí)時(shí)觀察冠脈內(nèi)血栓負(fù)荷情況，實(shí)現(xiàn)用藥個(gè)體化?？紤]到冠脈內(nèi)膜面可能存在不同程度的血栓和冠脈存在不同程度的痙攣情況，PCI-支架置入術(shù)后極少數(shù)會出現(xiàn)支架貼壁不良。而且冠脈遠(yuǎn)端可能還有微血栓存在，故本研究兩組術(shù)后均持續(xù)泵入替羅非班24 h，預(yù)防高凝狀態(tài)反彈、冠脈內(nèi)支架急性血栓形成，持續(xù)改善微循環(huán)。有研究[17]發(fā)現(xiàn)替羅非班短時(shí)間內(nèi)用藥過量會增加出血風(fēng)險(xiǎn)，可引起嚴(yán)重的血小板減少癥和血栓性微血管病變，出現(xiàn)此種情況時(shí)，應(yīng)立即終止使用該藥物，排除可能的鑒別診斷，穩(wěn)定血流動力學(xué)，積極止血、輸血、激素沖擊治療，必要時(shí)予以輸注血小板。本研究術(shù)中兩組用藥均為超過20 ml，尚未出現(xiàn)替羅非班導(dǎo)致的嚴(yán)重血小板減少癥。但在治療過程中，需動態(tài)復(fù)查血常規(guī)，評估血小板參數(shù)變化，密切觀察出血情況，積極處理并發(fā)癥。

3.3冠脈內(nèi)推注特異性纖維酶原激活劑尿激酶原，局部高濃度藥物用藥有靶向作用效果，溶栓作用時(shí)間短，對冠脈內(nèi)血栓起到了快、強(qiáng)、干凈和完全的溶栓效果。本研究中對照組冠脈內(nèi)未推注尿激酶原，雖經(jīng)抗凝、口服雙抗藥物、冠脈內(nèi)應(yīng)用抗血小板藥及擴(kuò)血管藥，但對已形成的血栓作用有限，由于血栓自溶時(shí)間長導(dǎo)致藥物療效有限。在支架置入前冠脈內(nèi)仍然存在血栓高凝狀態(tài)，支架置入后易發(fā)生NR/SF現(xiàn)象。ASTEMI選用尿激酶原經(jīng)靜脈溶栓已在國內(nèi)普遍開展，指南[18]推薦用量為10～20 mg，但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)仍有部分患者的高血栓負(fù)荷狀態(tài)未能解除。本研究中，研究組首次經(jīng)冠脈內(nèi)給予尿激酶原2支后，經(jīng)冠脈造影觀察仍為高血栓負(fù)荷情況時(shí)，再次予以1～2支(5～10 mg)尿激酶原，反復(fù)造影和給藥，直至冠脈內(nèi)高血栓負(fù)荷狀態(tài)解除或達(dá)到滿意效果，患者術(shù)中總用量≤8支(40 mg)，減少了出血風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)觀察兩組均未發(fā)現(xiàn)藥物所致的出血情況，也體現(xiàn)了尿激酶原的個(gè)體化使用原則。冠脈內(nèi)超選擇性、血栓內(nèi)移動式給予尿激酶原比選擇性給藥，藥物局部濃度會更高，作用部位更廣，溶栓效果更快、更好，還可減少尿激酶原用量，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示研究組NR/SF發(fā)生率較對照組顯著降低。

3.4術(shù)中出現(xiàn)NR/SF會對患者預(yù)后產(chǎn)生不利影響，本研究兩組術(shù)后至出院前的心臟功能指標(biāo)水平和不良心腦血管及出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這與曹先乾等[19]的研究結(jié)果有所差異，分析其原因可能與本研究入組人數(shù)少、觀察時(shí)間短等有關(guān)。左心室重構(gòu)涉及心肌細(xì)胞的生長和死亡，心臟肥大和心肌纖維化、炎癥和電生理重構(gòu)的復(fù)雜病理生理過程，通常受多種因素的影響，主要與心臟調(diào)節(jié)激素，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)分泌的可溶性介質(zhì)有關(guān)[20]。心臟腎上腺素能使神經(jīng)系統(tǒng)活動增強(qiáng)和左心室重塑的進(jìn)展在時(shí)間上具有關(guān)聯(lián)性，STEMI術(shù)后短時(shí)間內(nèi)不能完成心室重構(gòu)，進(jìn)而不能引起心臟結(jié)構(gòu)的明顯改變[21]，易導(dǎo)致心臟彩超醫(yī)師的誤判。因此，本研究結(jié)果仍難以說明兩組患者PCI術(shù)后心功能是否存在差異。這有待擴(kuò)大樣本量、延長隨訪觀察時(shí)間、復(fù)查心臟彩超、增加評估心功能指標(biāo)等來進(jìn)一步評估藥物對支架置入術(shù)后NR/SF的影響。

3.5本研究兩組均未出現(xiàn)臨床出血情況，這與尿激酶原對全身纖溶系統(tǒng)影響小，經(jīng)靜脈用藥量較少，半衰期短，口服雙抗血小板藥物至術(shù)中還未完全發(fā)揮作用，肝素半衰期短，術(shù)后使用質(zhì)子泵抑制劑和胃黏膜保護(hù)藥等有關(guān)。需動態(tài)觀測凝血功能，術(shù)中、術(shù)后密切觀察有無出血情況。

綜上所述，尿激酶原聯(lián)合替羅非班有助于ASTEMI患者改善高血栓負(fù)荷患者的血流灌注，顯著降低NR/SF發(fā)生率，不良反應(yīng)少，安全性較高。但研究結(jié)論仍需加大樣本量，延長隨訪時(shí)間，增加觀察指標(biāo)來進(jìn)一步驗(yàn)證。