唐文濤，黃 會(huì)，蔡嬋娟

肝血管瘤(hepatic hemangioma，HH)為最常見(jiàn)的肝臟良性腫瘤，發(fā)病率為0.7%～7.0%，好發(fā)于女性，在瘤體較小、臨床癥狀較輕時(shí)可不治療[1]。當(dāng)瘤體直徑≥4 cm或鄰近肝包膜，壓迫周?chē)鞴?，可引起一系列的臨床癥狀。此時(shí)，則需要及時(shí)的治療[2]。既往常采取外科手術(shù)治療較大的肝血管瘤，但存在創(chuàng)傷大和容易出現(xiàn)并發(fā)癥等缺點(diǎn)。隨著介入技術(shù)的飛速發(fā)展，經(jīng)動(dòng)脈介入栓塞治療肝血管瘤被廣泛應(yīng)用[3]。平陽(yáng)霉素-超化碘油混懸液(pingyangmycin-lipiodol suspension, PLS)和博來(lái)霉素-超化碘油混懸液均為臨床常用的栓塞劑，而平陽(yáng)霉素與博來(lái)霉素的藥理作用機(jī)制相似，均為抗腫瘤抗生素，可抑制和破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞。然而，博來(lái)霉素為13種組分的復(fù)合物，以A2為主要組分，大量應(yīng)用時(shí)可導(dǎo)致肺纖維化，臨床使用需控制其劑量[4]。平陽(yáng)霉素為我國(guó)學(xué)者自主研發(fā)的抗腫瘤藥物，為單一的A5組分制品，是一種溫和的血管硬化劑，其肺毒性相對(duì)較低[5]。本研究采用經(jīng)動(dòng)脈栓塞治療肝血管瘤患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年2月～2016年12月天門(mén)市第一人民醫(yī)院收治的肝血管瘤患者56例，男性25例，女性31例；年齡23～62(39.2±8.9)歲。診斷符合《肝血管瘤診斷和治療多學(xué)科專(zhuān)家共識(shí)》[6]標(biāo)準(zhǔn)。血管瘤位于肝左葉18例，肝右葉29例，雙葉9例；瘤體直徑為4～15(9.3±1.9)cm，無(wú)介入治療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神系統(tǒng)疾??；②伴有造血系統(tǒng)疾病；③合并其他肝臟實(shí)質(zhì)性疾病。將患者分成兩組，兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 在觀察組，采取PLS動(dòng)脈介入栓塞治療，采用Seldinger技術(shù)，將5F肝動(dòng)脈導(dǎo)管經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈插入，行腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈造影，明確肝血管瘤的數(shù)目、體積、位置、供血狀況等。超選擇動(dòng)脈插管至供血支，將平陽(yáng)霉素(哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H23021807)8 mg加入超液態(tài)化碘油(法國(guó)Laboratorie Guerbet公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20050307)8 ml充分混合，在透視下緩慢注入。當(dāng)存在數(shù)支供血?jiǎng)用}時(shí)，則分別超選擇插管行PLS栓塞治療，至瘤體充分填滿(mǎn)為止。術(shù)后，常規(guī)應(yīng)用護(hù)肝治療，必要時(shí)應(yīng)用抗生素；在對(duì)照組，采取博來(lái)霉素-超化碘油混懸液動(dòng)脈介入栓塞治療，取博來(lái)霉素(日本化藥株式會(huì)社，批準(zhǔn)文號(hào)：H20090885)15 mg加入超液態(tài)化碘油15 ml充分混合，經(jīng)動(dòng)脈插管注入等操作同上述觀察組。

1.3 療效判斷 經(jīng)CT檢查判斷療效[7]，瘤體縮小≥50%為顯效，瘤體縮小但縮小體積<50%為有效，瘤體無(wú)變化或進(jìn)一步增大為無(wú)效，總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 典型病例治療情況 見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 肝血管瘤患者接受DSA下治療 A：治療前，DSA造影顯示肝血管瘤；B：栓塞后，DSA造影顯示供血?jiǎng)用}被完全栓塞

圖2 肝血管瘤患者接受DSA下檢查和治療 A：治療前，DSA顯示肝血管瘤形態(tài)；B：栓塞后，DSA顯示肝血管瘤明顯縮小，未見(jiàn)肝動(dòng)脈-門(mén)靜脈漏

2.2 兩組臨床療效比較 在治療后6個(gè)月，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05，表1)；對(duì)療效不滿(mǎn)意者，行2次介入栓塞治療，治療方法同初次治療。在初次治療后36個(gè)月，兩組臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組治療后臨床療效(%)比較

2.3 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較 介入后發(fā)生的并發(fā)癥經(jīng)對(duì)癥處理后均在2～7 d好轉(zhuǎn)或消失，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 兩組并發(fā)癥發(fā)生率[n(%)]比較

2.4 兩組治療后瘤體變化情況比較 在治療后6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月后，觀察組瘤體直徑均顯著小于對(duì)照組(P<0.05，表3)。

表3 兩組治療后瘤體直徑變化比較

3 討論

治療肝血管瘤的方法主要有手術(shù)切除、介入栓塞和射頻消融等，其中手術(shù)切除是治療肝血管瘤最有效的方法，可100%切除瘤體，避免瘤體增大等不良后果。然而，手術(shù)存在創(chuàng)傷較大、并發(fā)癥較多等缺點(diǎn)，部分患者不能耐受[8]。射頻消融作為一種微創(chuàng)療法，雖然具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但難以保證血管瘤組織全部壞死，療效不穩(wěn)定，且腫瘤鄰近肝門(mén)或大血管為治療禁忌，故射頻消融并非肝血管瘤的常規(guī)治療療法[9]。介入栓塞則可兼顧微創(chuàng)和療效，通過(guò)選擇性插管，將栓塞劑填充至靶部位血竇腔，阻斷血管瘤的供血?jiǎng)用}，使血栓形成、機(jī)化、纖維化，達(dá)到瘤體縮小的目的[10]。平陽(yáng)霉素為我國(guó)學(xué)者研發(fā)的博來(lái)霉素類(lèi)抗腫瘤抗生素，具有破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，可促進(jìn)瘤體內(nèi)炎癥反應(yīng)加劇、微血栓形成，加速組織纖維化，發(fā)揮祛血管功效[11]。超化碘油的流動(dòng)性較高，可流向異常擴(kuò)張的血竇，且受肝血管瘤內(nèi)血竇流速緩慢的影響，超化碘油可在血竇內(nèi)填充、沉積[12]。兩者混合制成的PLE則能在肝血管瘤內(nèi)選擇性沉積并長(zhǎng)時(shí)間滯留，使平陽(yáng)霉素緩慢釋放，發(fā)揮祛血管作用，達(dá)到閉塞肝血管瘤的效果[13]。

另外，博來(lái)霉素在國(guó)內(nèi)外應(yīng)用廣泛，博來(lái)霉素-超化碘油也能作為介入栓塞劑應(yīng)用于肝血管瘤的治療，但其肺毒性也使其應(yīng)用受限[14]。博來(lái)霉素累計(jì)使用劑量超過(guò)160 mg時(shí)，可誘發(fā)肺纖維化[15]。本研究嚴(yán)格控制每次介入栓塞治療的博來(lái)霉素使用劑量≤15 mg，隨訪(fǎng)36個(gè)月期間未發(fā)現(xiàn)肺纖維化，說(shuō)明本研究應(yīng)用博來(lái)霉素劑量合適，未出現(xiàn)肺毒性反應(yīng)。雖然平陽(yáng)霉素與博來(lái)霉素藥理作用相似，但兩者主要成分有所不同。本研究就兩種栓塞劑的影響效果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)治療后早期6個(gè)月觀察組總有效率高于對(duì)照組，即PLE栓塞效果優(yōu)于博來(lái)霉素-超化碘油?？紤]該結(jié)果一方面與平陽(yáng)霉素單一A5組分能發(fā)揮更快、更強(qiáng)的祛血管作用有關(guān)[16]；另一方面與受博來(lái)霉素肺毒性的影響，使用劑量受限，未能應(yīng)用足夠的藥物，導(dǎo)致療效發(fā)揮較慢、較弱[17]。但相關(guān)報(bào)道較少，造成該療效差異的原因還需后續(xù)研究的深入探析。不僅如此，觀察組治療6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月后瘤體最大徑縮小與對(duì)照組相同，兩組在治療后36個(gè)月時(shí)的臨床療效相近，提示兩種栓塞劑中遠(yuǎn)期栓塞效果相當(dāng)、療效顯著。超化碘油具有導(dǎo)向性，與平陽(yáng)霉素或博來(lái)霉素混合，可使藥物濃聚、持續(xù)釋放，長(zhǎng)期、逐步破壞肝血管瘤內(nèi)血竇內(nèi)皮細(xì)胞，形成血栓并機(jī)化，促進(jìn)血管瘤纖維樣結(jié)構(gòu)形成，使瘤體皺縮而閉塞[18]。另有研究指出，肝血管瘤作為血管畸形疾病，血流緩慢，瘤體較大，栓塞劑注入后主要沉積于瘤體周?chē)?，碘油難以進(jìn)入、沉積于瘤體中心，導(dǎo)致瘤灶大小對(duì)臨床療效較大，瘤灶較大者療效較差[19]。對(duì)此，其他學(xué)者提出[20]，超選擇插管能抵達(dá)靶血管深部而更有效栓塞，瘤體較大者行分次栓塞治療也能避免栓塞不全等后果。本研究也經(jīng)超選擇插管，并對(duì)部分栓塞效果差者進(jìn)行二次栓塞，可能是兩組中遠(yuǎn)期療效均較好的原因。

另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道[21]，栓塞可引起病灶壞死吸收熱和疼痛，消化道反應(yīng)也是博來(lái)霉素類(lèi)抗腫瘤抗生素常見(jiàn)的不良反應(yīng)。本研究中，兩組介入后均出現(xiàn)數(shù)例惡心嘔吐、腹痛、發(fā)熱表現(xiàn)，但經(jīng)對(duì)癥處理后均在2～7 d好轉(zhuǎn)或消失，提示博來(lái)霉素-超化碘油和PLE介入栓塞治療肝血管瘤引起的并發(fā)癥，經(jīng)積極治療均可減輕、好轉(zhuǎn)，安全性良好。另外，膽總管以上膽管血供均來(lái)自肝動(dòng)脈，其分支在膽管周?chē)尚纬梢阅懝転檩S心的周?chē)軈玻侔樾虚T(mén)靜脈或直入肝竇，故肝動(dòng)脈栓塞時(shí)可誤傷膽道血管，引起膽管壞死。外國(guó)學(xué)者還指出，富血供型肝血管瘤周?chē)┭獎(jiǎng)用}多，超化碘油可使大部分栓塞劑進(jìn)入瘤體，但乏血供型肝血管瘤無(wú)顯著增粗的血管，及時(shí)行超選擇插管，也可能出現(xiàn)部分栓塞劑進(jìn)入周?chē)?，引起肝、膽損傷。PLE的抗腫瘤及祛血管作用更強(qiáng)，對(duì)周?chē)＝M織產(chǎn)生更強(qiáng)的刺激作用,也可能較博來(lái)霉素-超化碘油引起更嚴(yán)重的肝膽損傷。本研究表明，博來(lái)霉素-超化碘油與PLE介入栓塞治療肝血管瘤未引起肝膽損傷，未造成嚴(yán)重后果，具有一定的安全性。因此，肝血管瘤患者介入栓塞術(shù)中不論使用何種栓塞劑，都應(yīng)盡可能避免栓塞劑進(jìn)入周?chē)M織血管，術(shù)后則應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝膽損傷情況，及時(shí)予以干預(yù)措施，以保護(hù)患者相關(guān)臟器的功能。