翟羽佳，陳 莎，魯英昕

佳木斯大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154000

隨著人們飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣的改變，高血壓已成為我國(guó)常見(jiàn)的慢性疾病，藥物治療為最主要的控制方式［1］。其中伴有同型半胱氨酸（Hcy）升高的高血壓為我國(guó)目前常見(jiàn)類型。Hcy升高的高血壓導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生概率頗高，所以在降血壓的同時(shí)降低Hcy的水平顯得尤為重要。目前研究表明葉酸可明顯降低高血壓患者Hcy水平［2-3］，顯著降低心肌缺血、梗死的發(fā)生概率［4］以及首次中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)［5-6］。苯磺酸氨氯地平為一種鈣離子拮抗劑，可通過(guò)選擇性阻滯鈣離子通道，達(dá)到擴(kuò)張血管降血壓的作用［7］。在葉酸的基礎(chǔ)上聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療高血壓是一種可以達(dá)到顯著增效降低血壓的方式。目前，國(guó)內(nèi)尚無(wú)對(duì)葉酸聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療高血壓的有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，本研究采用Meta分析的方法評(píng)價(jià)葉酸聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療高血壓的有效性及安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：葉酸聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療高血壓的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采取盲法。

1.1.2 研究對(duì)象：（1）診斷符合2010年《中國(guó)高血壓防治指南》建議的標(biāo)準(zhǔn)［8］；（2）舒張壓（DBP）≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），和（或）收縮壓（SBP）≥140 mmHg；（3）排除繼發(fā)性高血壓后，診斷原發(fā)性高血壓；（4）患者年齡≥18歲。

1.1.3 干預(yù)措施：對(duì)照組采用苯磺酸氨氯地平進(jìn)行常規(guī)治療。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用葉酸。治療期間兩組均在戒煙限酒、限鹽、適當(dāng)功能鍛煉的基礎(chǔ)上進(jìn)行治療，用藥劑量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：（1）總有效率：依據(jù)1993年衛(wèi)生部頒布的《新藥臨床研究標(biāo)準(zhǔn)》為降壓療效判定標(biāo)準(zhǔn)；顯效：舒張壓下降≥20 mmHg，或舒張壓下降≥10 mmHg，下降至正常范圍；有效：收縮壓下降≥30 mmHg，或舒張壓下降10～19 mmHg，或者舒張壓下降未達(dá)10 mmHg，但已降至正常范圍；無(wú)效：血壓下降未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效率+有效率；（2）血壓變化：受試者在訪視8～10點(diǎn)（必須在當(dāng)日服藥前）測(cè)定坐位、右臂肱動(dòng)脈血壓。血壓計(jì)采用申辦者統(tǒng)一配置的電子血壓計(jì)；（3）同型半胱氨酸變化：受試者隔夜禁食后于訪視當(dāng)日血壓測(cè)定后取靜脈血，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，30 min內(nèi)分離血漿，-20℃以下保存，中心實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一測(cè)定；（4）心腦血管事件；（5）不良事件：記錄并統(tǒng)計(jì)兩組惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、過(guò)敏發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非中英文文獻(xiàn)；（2）系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析、綜述類文獻(xiàn)；（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（4）數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（5）無(wú)法獲取數(shù)據(jù)用于軟件分析。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane、Embase、Wan-Fang Data、CBM和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)搜索葉酸聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療高血壓的RCTs，搜索時(shí)限為建庫(kù)至2019年10月同時(shí)搜索納入文獻(xiàn)。采用主題詞和非主題詞相結(jié)合的方式。以hypertension、high blood pressure、Blood Pressures，High、Amlodipine besylate tablet、Folic acid、vitamin M、vitamin B9、B9，Vitamin、pteroylglutamic Acid、RCT等為英文檢索詞，以高血壓、苯磺酸氨氯地平、葉酸、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等為中文檢索詞。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由兩名研究者按照本研究專設(shè)的資料提取表獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，而后交叉核對(duì)，如遇分歧通過(guò)討論解決或根據(jù)第3名研究者的意見(jiàn)協(xié)商解決。

納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版推薦的針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括：（1）隨機(jī)方法是否正確；（2）是否分配隱藏；（3）是否采用盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（5）是否有選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（6）其他偏倚來(lái)源。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和其95%置信區(qū)間（CI）。各研究結(jié)果間異質(zhì)性采用I2和Cochrane Q檢驗(yàn)判斷。當(dāng)P≥0.1且I2≤50%時(shí)，各研究結(jié)果間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P＜0.1且I2＞50%時(shí)，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，對(duì)其異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析，必要時(shí)進(jìn)行亞組分析、敏感性分析，原因不明者采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)865篇文獻(xiàn)。剔除重復(fù)文獻(xiàn)422篇，通過(guò)閱讀文題和摘要剔除431篇文獻(xiàn)，初步納入論文12篇，閱讀全文后剔除6篇，最終納入6個(gè)RCTs［9-14］。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

本研究納入的6個(gè)RCTs方法學(xué)質(zhì)量均較高，為偏倚低風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)表2。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析

2.3.1 臨床總有效率：共納入2項(xiàng)研究［10，13］，納入166例患者，其中治療組84例，對(duì)照組82例。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，葉酸治療組在提高臨床總有效率中明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.3%，95%CI（0.69，7.71），P=0.18］，見(jiàn)圖2。

圖2 葉酸+苯磺酸氨氯地平組與苯磺酸氨氯地平組治療后臨床總有效率比較的Meta分析

2.3.2 SBP變化：共納入6項(xiàng)研究［9-14］，納入922例患者，其中治療組462例，對(duì)照組460例。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，葉酸治療組在SDP血壓變化明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。［MD=-9.98%，95%CI（-14.98，-4.98），P＜0.000 01］，見(jiàn)圖3。

圖3 葉酸+苯磺酸氨氯地平組與苯磺酸氨氯地平組治療后SBP比較的Meta分析

2.3.3 DBP變化：共納入6項(xiàng)研究［9-14］，納入922例患者，其中治療組462例，對(duì)照組460例。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，葉酸治療組在SDP血壓變化明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-6.8%，95%CI（-8.8，-0.65），P＜0.000 01］，見(jiàn)圖4。

圖4 葉酸+苯磺酸氨氯地平組與苯磺酸氨氯地平組治療后DBP比較的Meta分析

2.3.4 Hcy變化：共納入6項(xiàng)研究［9-14］，納入922例患者，其中治療組462例，對(duì)照組460例。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，葉酸治療組在Hcy變化明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=4.7%，95%CI（-7.21，-1.97），P＜0.000 01］，見(jiàn)圖5。

圖5 葉酸+苯磺酸氨氯地平組與苯磺酸氨氯地平組治療后Hcy比較的Meta分析

2.3.5 心血管事件發(fā)生率：共納入3項(xiàng)研究［11，12，14］，納入406例患者，其中治療組204例，對(duì)照組202例。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，葉酸治療組在減少心血管事件發(fā)生率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.26%，95%CI（0.12，0.56），P=0.43］，見(jiàn)圖6。

圖6 葉酸+苯磺酸氨氯地平組與苯磺酸氨氯地平組治療后心血管事件發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.6 不良事件率(%)共納入3項(xiàng)研究［9，11-12］，納入550例患者，其中治療組275例，對(duì)照組275例。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，葉酸治療組在減少不良事件發(fā)生率中明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.38%，95%CI（0.20，0.73），P=0.004］，見(jiàn)圖7。

圖7 葉酸+苯磺酸氨氯地平組與苯磺酸氨氯地平組治療后不良事件率比較的Meta分析

3 討論

苯磺酸氨氯地平是臨床上治療高血壓的常用藥物，具有良好的血壓控制效果。該藥物屬于一類二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，目前在心絞痛、高血壓等病癥治療中得到廣泛的應(yīng)用［15］。B族維生素和葉酸等物質(zhì)攝入不足，導(dǎo)致人體內(nèi)Hcy的代謝途徑異常而使Hcy增高［16］。補(bǔ)充葉酸，一方面可降低Hcy水平，另一方面可達(dá)到控制血壓的目的［17］。補(bǔ)充葉酸是我國(guó)防治腦卒中的重要策略，葉酸與Hcy代謝密切相關(guān)［17-18］。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)重點(diǎn)關(guān)注了葉酸聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療高血壓的療效及安全性。Meta分析結(jié)果顯示，葉酸聯(lián)合苯磺酸氨氯地平能顯著降低收縮壓水平、降低舒張壓水平、降低同型半胱氨酸水平、不良事件率；而對(duì)心血管事件發(fā)生率、臨床總有效率等方面的影響兩組相當(dāng)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其結(jié)果可能與納入研究人數(shù)較少有關(guān)。證實(shí)葉酸聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療高血壓效果優(yōu)于苯磺酸氨氯地平。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)雖然多數(shù)納入的RCTs方法學(xué)質(zhì)量較高，但仍存在一定的局限性：盡管采用了廣泛收集研究的檢索策略，由于各種條件限制，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)最終僅納入6個(gè)RCTs，共922例患者，因而可能存在潛在的發(fā)表偏倚；在納入研究對(duì)象方面，高血壓患者疾病分型、人數(shù)、是否患有其他疾病、生產(chǎn)廠家、劑型、用藥周期等不同，可能導(dǎo)致結(jié)果存在異質(zhì)性。納入研究的人群及地區(qū)存在差異，也可能導(dǎo)致在數(shù)據(jù)合并的時(shí)候部分結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性較高，因此對(duì)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待，今后相關(guān)還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，提高研究質(zhì)量。

綜上所述，葉酸聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療高血壓具有良好的療效和安全性。為了更加客觀有效地評(píng)價(jià)葉酸聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療高血壓的療效和安全性，尚需要開(kāi)展更多高質(zhì)量、大樣本研究進(jìn)一步探討其長(zhǎng)期的有效性和安全性。