黃芩素在衰老相關(guān)疾病中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

史敏 孫琳 李倩 衛(wèi)華 封興華

[摘要]黃芩素是中藥黃芩黃酮類中最主要的活性成分，其藥理作用廣泛，具有清除自由基、抗氧化、抗炎、抗腫瘤等藥理作用，而這些作用均與衰老的發(fā)生密切相關(guān)。本文基于現(xiàn)代衰老學(xué)說，通過查閱CNKI和PubMed平臺上的相關(guān)文獻(xiàn)，就黃芩素對神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病及惡性腫瘤等的作用機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，為黃芩素的進(jìn)一步開發(fā)和臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞]抗衰老;黃芩素;黃芩;衰老機(jī)制

[中圖分類號]R339.3+8? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）04-0176-05

Research Progress on the Role and Mechanism of Baicalein in Aging-related Diseases

SHI Min，SUN Lin ，LI Qian，WEI Hua，F(xiàn)ENG Xing-hua

（Xian Peihua University， Xian? 710125，Shaanxi，China）

Abstract： Baicalein is the most important active component of the Traditional Chinese Medicine Scutellaria baicalensis flavone. It has a wide range of pharmacological effects， such as scavenging ROS， anti-inflammatory， antioxidant， and anti-tumor， and these effects are closely related to the occurrence of aging. Based on the modern theory of aging， we reviewed the studys of Baicalein's mechanism of action in neurodegenerative diseases， cardiovascular diseases， tumors， etc. with consulting relevant documents on CNKI and PubMed websites. We aim to provide a basis for the further development and clinical application of baicalein.

Key words：anti-aging;baicalein;scutellaria baicalensis georgi;aging mechanism

衰老是機(jī)體伴隨年齡增長所面臨一個無法抗拒的生理性、復(fù)雜性生命過程，機(jī)體在衰老中出現(xiàn)各系統(tǒng)器官功能退化，且老年綜合征、多種慢性病、重大疾病的全球發(fā)病率、住院率及醫(yī)療費(fèi)用顯著增加，如：阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）和其他神經(jīng)退行性疾病、癌癥、糖尿病和心血管疾病等[1]。尤其是近年來隨著人口老齡化進(jìn)程加快，衰老相關(guān)疾病發(fā)病率急劇上升，社會和家庭承擔(dān)著巨大壓力?？顾ダ涎芯康哪康氖峭ㄟ^對人體衰老機(jī)制及衰老相關(guān)疾病的研究，制定科學(xué)合理的干預(yù)措施以延緩衰老、保持健康長壽，預(yù)防或減輕與衰老相關(guān)的疾病發(fā)生率，另一方面也可以緩解衰老相關(guān)疾病防治臨床用藥的迫切需求。因而，國內(nèi)外學(xué)者在人體衰老的機(jī)制和抗衰老中藥的研發(fā)方面積極探索，以期改善老年人的生活質(zhì)量并提升健康水平。

現(xiàn)代衰老機(jī)制的研究主要有自由基學(xué)說、線粒體學(xué)說、炎性學(xué)說和DNA損傷學(xué)說等。實(shí)踐證明，中醫(yī)藥在人類抗衰、延壽、保健中發(fā)揮了積極作用。成書于東漢時期的《神農(nóng)本草經(jīng)》，是已知最早的中藥學(xué)專著，載藥共365種，根據(jù)藥物功效具有“輕身益氣、不老延年”作用的有133種，而黃芩為其一。黃芩為唇形科多年生草本植物，傳統(tǒng)用藥以根為主，藥理研究顯示具有抗炎、抗過敏、清除自由基、抗衰老的功效。黃芩素（Baicalein），化學(xué)名稱為5，6，7–三羥基黃酮，是中藥黃芩中含量最高的黃酮類成分，也是黃芩發(fā)揮功效的主要活性成分，具有抗炎、清除自由基、抗腫瘤、保護(hù)心腦血管、改善老化小鼠學(xué)習(xí)記憶力等作用[2]，這些藥理作用與現(xiàn)代衰老學(xué)說關(guān)系密切。經(jīng)衰老果蠅模型生物驗證發(fā)現(xiàn)，黃芩素（0.2mg/ml）可使雌性果蠅的平均壽命和中位壽命分別延長19.80%和25.64%[3]。本文以黃芩素為對象，對中藥抗衰老的作用機(jī)制和黃芩素在衰老相關(guān)疾病方面的研究進(jìn)展進(jìn)行回顧。

1? 衰老機(jī)制

1.1 自由基學(xué)說：自由基是細(xì)胞代謝的正常產(chǎn)物，在生物體內(nèi)以不成對電子的原子、分子或功能基團(tuán)的形式存在，具有高度反應(yīng)活性，以攻擊其他化合物而獲得電子達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。然而，受到攻擊的分子因損失電子成為自由基，發(fā)生連鎖反應(yīng)，攻擊活性細(xì)胞[4]。常見的有兩種自由基：活性氧（Reactive oxidative species，ROS）和活性氮（Reactive nitrogen species，RNS）。ROS產(chǎn)生于細(xì)胞線粒體呼吸鏈，包括氧自由基、超氧陰離子（O2-）、羥基自由基（OH）及過氧化氫（Hydrogen peroxide，H2O2）等，當(dāng)線粒體功能障礙時，呼吸鏈電子傳遞受阻或效率降低導(dǎo)致ROS過剩。正常情況下，生物體內(nèi)有一個氧化反應(yīng)（自由基產(chǎn)生）和還原反應(yīng)（清除自由基）的動態(tài)平衡機(jī)制，維持ROS的產(chǎn)生與代謝。自由基清除劑，包括內(nèi)源性抗氧化酶和外源性抗氧化劑，前者有超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（Catalase，CAT）和硫氧還蛋白等，后者有類胡蘿卜素、還原型谷胱甘肽（Glutathione，GSH）、維生素C和維生素E等，兩者共同有效地清除代謝產(chǎn)生的ROS。

然而，在疾病、感染、應(yīng)激、衰老狀態(tài)下，機(jī)體的氧化-還原平衡被打破，ROS產(chǎn)生增多或清除不足導(dǎo)致自由基過量。細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)松散具備柔韌性，極易遭受自由基攻擊，過量的自由基首先引起細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸過氧化，從而損壞細(xì)胞膜雙層結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂、代謝產(chǎn)物丙二醛（MDA）增多。更嚴(yán)重的是，自由基對RNA、DNA的攻擊會導(dǎo)致基因突變，引起機(jī)體發(fā)生系統(tǒng)性混亂，加速衰老發(fā)生。機(jī)體內(nèi)持續(xù)的氧化-還原體系不平衡引起ROS增多，加速了衰老及衰老相關(guān)疾病的發(fā)生及惡化，即為氧化應(yīng)激。自由基作為人類健康最隱蔽、攻擊力強(qiáng)大的敵人，中藥黃芩黃酮類結(jié)構(gòu)中的2，3雙鍵和4位羰基以及3或5位羥基能夠有效減少線粒體呼吸鏈阻斷造成的自由基堆積成為優(yōu)良的天然活性氧清除劑;黃酮類還可通過增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化酶的活性，清除過多的自由基而抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減少M(fèi)DA等代謝物對細(xì)胞的傷害，發(fā)揮抗衰老作用[5]。

1.2 炎性學(xué)說：2000年，F(xiàn)ranceschi 等首次提出炎癥衰老學(xué)說，為衰老發(fā)生機(jī)制的研究開辟了一個新的領(lǐng)域。研究發(fā)現(xiàn)，伴隨年齡增長，老年人體內(nèi)促炎因子與抗炎因子穩(wěn)態(tài)失衡，機(jī)體呈現(xiàn)出低度、慢性、全身性炎癥狀態(tài)，血清炎性因子如白細(xì)胞介素–6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素–1β（IL-1β）及腫瘤壞死因子–α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）等含量升高，因此，稱之為“炎癥衰老（Inflammaging）”。而且，機(jī)體出現(xiàn)的低度慢性炎癥狀態(tài)成為誘導(dǎo)糖尿病、冠心病、心腦血管病及認(rèn)知障礙等衰老相關(guān)疾病的主要驅(qū)動力。Ma等[6]證明，降低亞急性衰老小鼠腦組織中TNF-α、IL-1β和IL-6的表達(dá)，能夠改善衰老小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙，發(fā)揮延緩腦衰老作用。此外，衰老的自由基學(xué)說與炎性學(xué)說之間存有關(guān)聯(lián)，兩者間通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控相互作用、相互影響并形成惡性循環(huán)，共同導(dǎo)致衰老。衰老機(jī)體的三羧酸循環(huán)代謝發(fā)生紊亂，細(xì)胞內(nèi)的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）減少，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加代謝異常，進(jìn)而影響細(xì)胞信號通路功能，機(jī)體炎性反應(yīng)增加，最終加速衰老并導(dǎo)致衰老相關(guān)疾病的發(fā)生[7]。目前，研究的黃芩通過炎癥機(jī)制得以抗衰老的相關(guān)信號通路包括絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）、C-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、核因子κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化蛋白（Signal transducer and activator of transcription，STAT）、磷酸酰肌醇激酶/絲氨酸激酶（phosphoinositide 3-kinase/Akt，PI3K/Akt）、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（Extracellular signal-regulated kinase，ERK）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，mTOR）通路等[8]。高光武等[9]發(fā)現(xiàn)，中藥黃芩黃酮能夠抑制炎癥通路，減少M(fèi)DA生成，繼而減少炎癥介質(zhì)的生成，減弱炎性作用發(fā)揮抗衰老作用。因此，抑制或減弱炎性被認(rèn)為是減緩衰老進(jìn)程、延長壽命的抗衰老策略。

1.3 線粒體學(xué)說：Linnane等于1989年提出衰老的線粒體學(xué)說，其認(rèn)為線粒體損傷是導(dǎo)致衰老相關(guān)的退行性疾病、代謝性疾病、腫瘤的重要危險因素。細(xì)胞的健康影響著機(jī)體健康，然而細(xì)胞能量95%來自線粒體（Mitochondrion，MT），因此具有“生命的發(fā)動機(jī)”之稱，同時線粒體承擔(dān)細(xì)胞存活/死亡信號調(diào)控的關(guān)鍵整合體，線粒體損傷被認(rèn)為是細(xì)胞衰老和死亡的分子基礎(chǔ)?，F(xiàn)已證實(shí)，線粒體是90%的內(nèi)源性ROS產(chǎn)生的主要來源，產(chǎn)生的ROS在機(jī)體內(nèi)細(xì)胞信號調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。然而，線粒體DNA更容易發(fā)生突變累積，誘導(dǎo)呼吸鏈缺陷，導(dǎo)致ROS生成增多，過多的ROS產(chǎn)生而細(xì)胞抗氧化能力下降，且不能及時被抗氧化酶清除;再者，線粒體自身也容易受到ROS的氧化攻擊，電子傳遞鏈障礙，繼而導(dǎo)致ROS持續(xù)產(chǎn)生，兩者形成惡性循環(huán)。更嚴(yán)重的是，線粒體結(jié)構(gòu)功能障礙會不斷產(chǎn)生自由基，加劇脂質(zhì)過氧化損傷和線粒體損傷，引起細(xì)胞衰老，從而引起衰老相關(guān)的各種疾病。因此，改善線粒體結(jié)構(gòu)功能可延緩細(xì)胞衰老，黃芩黃酮類結(jié)構(gòu)中酚羥基含量最多，且6、7位羥基能夠阻斷線粒體Feton反應(yīng)，發(fā)揮強(qiáng)大的抗氧化保護(hù)作用。有研究表明[10]，黃芩素通過增強(qiáng)線粒體抗氧化酶防御系統(tǒng)而減少ROS產(chǎn)生，從而保護(hù)線粒體DNA免受自由基損傷，增強(qiáng)電壓依賴性陰離子通道和嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白表達(dá)，改善N–甲基–苯基四氫吡啶（N-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導(dǎo)的細(xì)胞功能紊亂狀態(tài)，發(fā)揮保護(hù)線粒體的作用?？傊€粒體在人體衰老、疾病發(fā)生的過程中具有非凡意義，它不僅是細(xì)胞代謝中心，而且與ROS生成、細(xì)胞增殖調(diào)控和凋亡、信號傳導(dǎo)等密切相關(guān)，被認(rèn)為可以在緩解氧化應(yīng)激、退行性疾病、癌癥、心臟疾病和糖尿病等相關(guān)疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是延緩衰老的一個重要突破口。

2? 黃芩素在衰老疾病中的作用機(jī)制

在衰老進(jìn)程中，機(jī)體各組織器官的生理功能隨年齡增長逐漸衰退，引發(fā)了諸如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、年齡相關(guān)性肝臟疾病、心血管疾病、糖尿病、癌癥等一系列與衰老相關(guān)的疾病，造成老年人生活質(zhì)量下降，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因而做好老年疾病的防治是抗衰老的一個重要環(huán)節(jié)。黃芩素為傳統(tǒng)中藥黃芩的主要活性成分之一，黃芩素是黃芩黃酮類含量最高的活性成分，在胃腸道能夠被較好地吸收，具有很強(qiáng)的抗氧化性能，對衰老及相關(guān)疾病的防治主要體現(xiàn)在神經(jīng)保護(hù)、心血管保護(hù)及抗腫瘤等方面，下文就黃芩素主要在神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、癌癥三方面的研究進(jìn)展做一綜述。

2.1 神經(jīng)退行性疾?。寒?dāng)前，人口老齡化問題日趨嚴(yán)峻，人體衰老以大腦衰老尤為敏感，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶能力的減退，不僅直接影響老年人的生命質(zhì)量和身體健康，也造成了家庭和社會的沉重負(fù)擔(dān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病主要有兩種：阿爾茨海默?。ˋD）和帕金森病（PD）。這兩者常發(fā)生于老年時期，主要表現(xiàn)為腦萎縮和腦細(xì)胞死亡，其病理學(xué)特征表現(xiàn)為細(xì)胞外β淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉積，并與腦細(xì)胞高磷酸化的tau蛋白形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)現(xiàn)象，導(dǎo)致多巴胺合成減少，引起患者認(rèn)知能力下降、記憶減退甚至喪失，最終導(dǎo)致死亡[11]。因此，延緩大腦衰老、防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，在一定程度上能夠改善衰老機(jī)體的學(xué)習(xí)記憶能力。

大量研究表明，黃芩素能夠抑制多巴胺合成減少，改善衰老性學(xué)習(xí)記憶損傷和認(rèn)知障礙，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。在一項顱內(nèi)出血大鼠模型研究中，黃芩素通過抑制MAPK和NF-κB通路減少誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和過氧亞硝基陰離子（ONOO-）水平，減輕神經(jīng)學(xué)缺陷并保護(hù)血腦屏障結(jié)構(gòu)的完整性[12]。Duan等[13]發(fā)現(xiàn)黃芩素能夠顯著抑制D-gal致衰老大鼠NO、IL-6和TNF-α等炎癥因子的釋放，從而減輕大鼠炎癥反應(yīng)，改善衰老大鼠的學(xué)習(xí)、記憶功能障礙。李佳琪[14]采用黃芩素（200mg/kg）灌胃SAMP8小鼠8周，通過老化評分實(shí)驗、Morris水迷宮、嗅覺記憶實(shí)驗、新型物體識別實(shí)驗、筑巢實(shí)驗等評價指標(biāo)，8周后發(fā)現(xiàn)SAMP8小鼠的衰老狀態(tài)和學(xué)習(xí)記憶障礙顯著改善，這可能與黃芩素通過抑制STAT1通路激活，降低AchE活性，通過提高環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的活性來改善認(rèn)知功能障礙和記憶能力衰退。黃芩素對MPTP誘導(dǎo)的帕金森病模型小鼠具有保護(hù)作用，可能通過防止黑質(zhì)和紋狀體中多巴胺含量的降低、改善紋狀體谷氨酸基礎(chǔ)強(qiáng)度的上調(diào)和小鼠腦內(nèi)GSH水平實(shí)現(xiàn)的[15];此外，在MPTP誘導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞中黃芩素通過調(diào)節(jié)ERK、JNK和NF-κB通路的活性發(fā)揮抗炎作用，從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)的作用。

12/15脂氧合酶（12/15-lipoxygenase，12/15LOX）與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，黃芩素是該酶的特異性抑制劑。Gu等[16]研究證明，黃芩素通過抑制12/15LOX和糖原合酶激酶3（Glycogen synthase kinase 3，GSK3）活性，減少Aβ產(chǎn)生和聚集、抑制tau蛋白磷酸化，從而改善APP/PS小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素通過調(diào)節(jié)磷酸酰肌醇激酶/絲氨酸激酶（PI3K/AKT）通路減弱海馬長時程增強(qiáng)效應(yīng)（Long-term potentiation，LTP），免受Aβ42的毒性損傷，改善神經(jīng)突觸可塑性，改善阿爾茨海默病所致的認(rèn)知功能減退。經(jīng)側(cè)腦室注射Aβ1-40誘導(dǎo)大鼠的認(rèn)知功能障礙動物模型中，一方面黃芩素能夠改善衰老大鼠線粒體能量代謝和神經(jīng)突觸傳導(dǎo)功能來調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)，與海馬神經(jīng)元細(xì)胞24個蛋白表達(dá)有關(guān);另一方面，黃芩素通過抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、抗凋亡、抗蛋白質(zhì)磷酸化和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而改善認(rèn)知障礙并提高學(xué)習(xí)記憶能力。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)[17]，黃芩素還能夠改善高脂飲食誘導(dǎo)糖尿病模型大鼠的認(rèn)知功能，其作用通過直接作用于大腦，降低胞漿型磷脂酶A2（c PLA2）、12/15-LOX、p38絲裂原激活蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）和Aβ 的水平，同時上調(diào)Bcl-2表達(dá)，保護(hù)大鼠皮層神經(jīng)元免受血糖升高引起的毒性損傷，這提示黃芩素可以作為降血糖的常規(guī)輔助藥物，用于預(yù)防糖尿病認(rèn)知損傷并發(fā)癥。

綜上所述，黃芩素可以改善衰老性學(xué)習(xí)記憶能力減退和認(rèn)知功能降低，保護(hù)神經(jīng)元免受損傷，改善突觸功能異常，抑制神經(jīng)退行性疾病癥狀。相信隨著抗衰老作用研究深入，黃芩素有望成為制備防治AD和PD的候選新藥成分。

2.2 心血管疾?。盒呐K是人體至關(guān)重要的臟器，提供動力將血液推送至全身各器官組織和細(xì)胞，因此心臟衰老對機(jī)體影響尤為顯著。心肌細(xì)胞衰老會導(dǎo)致心肌收縮力降低，心輸出量減少，心室壁張力降低，進(jìn)而誘發(fā)心力衰竭等心血管疾病，同時影響全身各器官的生理功能，因而有效延緩心肌細(xì)胞衰老將為心血管疾病的防治帶來巨大希望。

大量研究文獻(xiàn)表明，黃芩素具有諸如抗動脈粥樣硬化、抗血栓、抗心肌梗死、保護(hù)心肌、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等心血管保護(hù)作用。李爽等[18]研究證明，黃芩素能夠改善D-gal致衰老模型大鼠各項衰老指征，增強(qiáng)衰老心肌收縮力和心臟功能、增大心輸出量，顯著降低衰老組織特異性標(biāo)志物β半乳糖苷酶活性;同時通過提高心肌細(xì)胞SOD、GSH-Px活性來增強(qiáng)衰老心肌抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的能力，降低MDA含量，發(fā)揮對心肌衰老的延緩作用。Li等[19]建立雞胚心肌細(xì)胞的缺血/再灌注氧化損傷模型，結(jié)果表明黃芩素能夠顯著減少ROS產(chǎn)生，增加NO產(chǎn)生，表明黃芩素優(yōu)良的抗氧化能力可顯著改善缺血再灌注損傷，從而發(fā)揮心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。Chan等[20]表明，黃芩素（20μmol/L）能夠通過調(diào)節(jié)NO相關(guān)機(jī)制來減輕氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，OxLDL）的暴露，可作為一種有效的抗動脈粥樣硬化復(fù)合物減少ROS產(chǎn)生，下調(diào)內(nèi)皮型iNOS、上調(diào)誘導(dǎo)型iNOS，并通過抑制NF-κB炎癥通路發(fā)揮抗動脈粥樣硬化和抗血栓形成的作用。

Sesn2作為一種應(yīng)激誘導(dǎo)的保護(hù)性蛋白，參與機(jī)體諸多代謝過程，不僅能夠抑制機(jī)體mTOR 的表達(dá)，還能調(diào)控細(xì)胞ROS水平，減輕氧化損傷。有研究表明[21]，在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓和心臟重塑動物模型中，黃芩素干預(yù)能夠阻斷JNK和p38 MAPK信號通路，抑制氧化應(yīng)激和mTOR信號通路，防止血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的腹主動脈瘤進(jìn)展，這提示黃芩素能夠成為預(yù)防高血壓導(dǎo)致的腹主動脈瘤的一種新的輔助藥物。Sahu等[22]給予小鼠注射阿霉素（15mg/kg）造成心肌病理損傷模型，黃芩素（25mg/kg和50mg/kg）可拮抗阿霉素引起超氧化損傷，提高小鼠心肌核因子E2相關(guān)因子 2（Nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）和血紅蛋白氧合酶 1（Heme oxygenase 1，HO-1）活性，增強(qiáng)抗氧化能力從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。由此可見，黃芩素一方面可通過抑制氧化應(yīng)激、NF-κB信號通路和抗炎作用減弱衰老模型小鼠心肌損傷;另一方面還可通過提高心肌抗氧化酶SOD、GSH-Px、HO-1等活性，降低MDA含量，保護(hù)心肌細(xì)胞和其完整性，增強(qiáng)衰老心血管疾病的保護(hù)效應(yīng)。

2.3 腫瘤：癌癥是侵?jǐn)_人類健康的重要疾病，也是威脅老年人健康的客觀問題。大量研究表明，黃芩素對肺癌、黑色素瘤、胃癌、乳腺癌等具有抗腫瘤作用。炎癥與腫瘤的關(guān)系密切，互為影響并發(fā)展，是研究癌癥發(fā)生發(fā)展中的熱點(diǎn)話題。體外實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，黃芩素干預(yù)能夠通過調(diào)控mTOR通路抑制癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移[23]。在肺癌小鼠動物模型中，黃芩素可通過上調(diào)肺組織SOD、GSH等的表達(dá)，減輕脂質(zhì)過氧化，以拮抗ROS誘導(dǎo)的線粒體損傷。黃芩素通過抑制明膠酶A、B的分泌和活性，使PI3K/Akt通路失活，從而抑制小鼠黑色素瘤細(xì)胞的遷移和侵襲[24]。腫瘤形成是因瘤細(xì)胞凋亡過程嚴(yán)重受阻，在細(xì)胞數(shù)量上表現(xiàn)為無限制性增生的惡性結(jié)果。Zheng等[25]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素通過激活A(yù)MPK-α和MEK/ERK1/2信號通路增加runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3（runt-related transcription factor 3，RUNX3）的表達(dá)，抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞生長并誘導(dǎo)其凋亡，表現(xiàn)出抗腫瘤活性。Mu等[26]通過體外細(xì)胞實(shí)驗證明，黃芩素能夠降低線粒體膜電位，阻滯細(xì)胞復(fù)制周期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮著抑制胃癌細(xì)胞增殖的作用;深入研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素（15mg/kg、50mg/kg）能夠顯著減少SGC-7901細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤模型小鼠的腫瘤重量。

Liu等[27]研究證明，黃芩素能夠抑制急性T淋巴細(xì)胞白血病Jurkat細(xì)胞的生長及增殖，可能通過調(diào)控PI3KAkt及阻斷NF-κB和Wnt/β-catenin通路中的β連鎖蛋白（β-catenin）及其下游靶點(diǎn)細(xì)胞周期素D1和原癌基因轉(zhuǎn)錄因子c-myc的表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡。黃芩素能夠通過抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transitions，EMT）及下調(diào)特異AT序列結(jié)合蛋1（Special AT-rich sequence-binding protein 1，SATB1）的表達(dá)，發(fā)揮抑制乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用[28]。在研究鱗癌和喉癌輔助治療方法中發(fā)現(xiàn)，黃芩素可分別通過上調(diào)Bax基因和蛋白表達(dá)、下調(diào)Bcl-2基因和蛋白表達(dá)水平，降低線粒體跨膜電位，繼而激活caspase-9、Apaf-1及后續(xù)線粒體凋亡途徑，誘導(dǎo)人表皮鱗癌A431細(xì)胞及喉癌Hep-2細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤生長[29-30]。血管生成是腫瘤生長及惡性進(jìn)展的生理學(xué)基礎(chǔ)，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） 及其受體（VEGFR）是參與腫瘤血管生成的關(guān)鍵細(xì)胞因子，黃芩素可通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能而抑制VEGF誘導(dǎo)的血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞增殖而發(fā)揮抗腫瘤活性，從而抑制小鼠移植瘤的生長[31]。因此，黃芩素可通過抑制VEGF誘導(dǎo)的新生血管來發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)，故可成為潛在的抗血管生成藥物參與腫瘤的防治。

此外，不同濃度的黃芩素可通過抑制PI3K/AKT通路增強(qiáng)三氧化二砷對肝癌高轉(zhuǎn)移細(xì)胞HCCLM9促凋亡的作用[32]，并能抑制胰腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌及宮頸癌等[33]。綜上所述，黃芩素通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞周期并誘導(dǎo)凋亡、調(diào)控侵襲與轉(zhuǎn)移信號通路、抑制腫瘤血管新生及抗炎抗氧化等作用發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)?？梢?，黃芩素的相關(guān)研究為治療腫瘤用藥提供了一定的理論依據(jù)，也為研制黃芩素類抗腫瘤藥物提供了論證。

2.4 其他作用：Seo等[34]證明黃芩素對由脂質(zhì)沉積造成的肝損傷及炎癥反應(yīng)具有良好的保護(hù)作用，在3T3-L1細(xì)胞脂肪形成過程中，黃芩素干預(yù)后能夠減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的蓄積。在高脂誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，黃芩素能降低肝脂肪酸合成基因表達(dá)，減輕肝臟脂質(zhì)沉積及小鼠體重。在癌癥和肝缺血/再灌注損傷的大鼠模型中，黃芩素能通過激活A(yù)MPK/ULK1或Beclin1誘導(dǎo)保護(hù)性自噬[35]。此外，黃芩素還具有治療哮喘、促進(jìn)胃潰瘍黏膜修復(fù)、抑制增性瘢痕形成作用，并對關(guān)節(jié)炎、肺炎、急性腎損傷、肝鐵代謝紊亂的肝細(xì)胞等具有保護(hù)效應(yīng)[36]。

3? 小結(jié)與展望

綜上所述，黃芩素抗衰老作用與現(xiàn)代衰老學(xué)說中的自由基學(xué)說、線粒體學(xué)說及炎性學(xué)說等有關(guān)，其延緩衰老的作用機(jī)制可能通過清除衰老機(jī)體過多的自由基，減緩氧化應(yīng)激，發(fā)揮線粒體保護(hù)，影響炎癥因子產(chǎn)生、調(diào)控相關(guān)蛋白的表達(dá)而作用于炎癥通路等方面發(fā)揮抗衰老效應(yīng)。三種學(xué)說之間相輔相成、相互作用。

當(dāng)前隨著國家“大健康”戰(zhàn)略的推進(jìn)，人們?nèi)找嬷匾暬瘜W(xué)藥品給健康帶來的負(fù)面影響。中藥因其天然來源、毒副作用小，已成為全球醫(yī)藥研究領(lǐng)域的關(guān)注熱點(diǎn)。黃芩入藥歷史悠久、療效可靠。基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的黃芩單體成分活性研究表明，黃芩素的抗衰老活性最強(qiáng)。本文通過對黃芩素的抗炎、抗氧化、抗腫瘤等藥理作用的回顧，綜述了黃芩素在神經(jīng)退行性疾病、心血管病、抗腫瘤方面延緩機(jī)體衰老的作用機(jī)制，發(fā)掘其新的功效內(nèi)涵，為新藥研發(fā)提供理論依據(jù)和指導(dǎo)臨床合理用藥，促進(jìn)黃芩在延緩人體衰老、治療老年病、惡性腫瘤、抗炎、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病等方面發(fā)揮重要作用。也希望隨著對傳統(tǒng)中藥的大力發(fā)展和黃芩素抗衰老作用機(jī)制研究的深入，進(jìn)一步提高黃芩素的臨床應(yīng)用價值，為老年人的健康帶來更多益處。

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[收稿日期]2020-07-28

本文引用格式：史敏，孫琳，李倩，等.黃芩素在衰老相關(guān)疾病中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2021，30（4）：176-180.