柳肅芬

卵巢儲(chǔ)備功能直接影響女性生殖能力和內(nèi)分泌的功能。若卵巢產(chǎn)生卵母細(xì)胞的數(shù)量減少、質(zhì)量下降［1］,臨床上則稱為卵巢儲(chǔ)備功能降低(Diminished Ovarian Reserve,DOR)。導(dǎo)致DOR 的原因目前尚不明確,可能與遺傳、免疫、環(huán)境因素等有關(guān),還與不恰當(dāng)?shù)墓?jié)育措施、慢性疾病、感染及手術(shù)史以及不良生活嗜好等密切相關(guān)［2］。其發(fā)生率有文獻(xiàn)報(bào)道約為 10%［3］,并有逐年上升及低齡化趨勢(shì)［4］。如不積極行進(jìn)治療,可能會(huì)在1～6 年內(nèi)進(jìn)一步發(fā)展為卵巢早衰(POF),嚴(yán)重影響女性的身心健康［5］。DOR 是生殖健康領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn),目前對(duì)DOR 治療尚無(wú)確切有效的治療方法。育齡期女性隨著FSH 升高,其受孕力開(kāi)始下降,在輔助生殖領(lǐng)域一致認(rèn)為,當(dāng)FSH>15 IU/L,IVF 受孕力明顯降低,故臨床上早期識(shí)別和及時(shí)干預(yù)尤為重要。既往關(guān)于坤泰膠囊對(duì)卵巢功能改善的研究,都基于聯(lián)合用藥,又因?yàn)椴煌潭鹊腄OR 預(yù)后完全各異,既往研究并且沒(méi)有區(qū)分不同階段的DOR,使得其作用療效沒(méi)有完全顯示出來(lái)。故本研究將著眼于早期DOR 的育齡期患者,觀察坤泰膠囊對(duì)這部分患者卵巢功能改善的情況。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2018 年6 月～2019 年6 月確診為早期DOR 育齡期患者45 例,年齡20～35 歲,平均年齡(30.23±3.62)歲。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) DOR 診斷標(biāo)準(zhǔn),依據(jù)《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)(第2 版)》［6］及《臨床診療指南·婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè)》［7］制定如下：①FSH:10～40 IU/L；②AMH<3.31 mg/L(年齡20～30 歲),AMH<1.55 mg/L(年齡31～40 歲)；③AFC<5 個(gè)。本研究著眼于FSH 為10～15 IU/L 的極早期DOR患者,其余診斷標(biāo)準(zhǔn)同上,符合2 項(xiàng)即可。

1.3納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡20～35 歲；②符合DOR 的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③近3 個(gè)月內(nèi)未接受相關(guān)激素者治療。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①染色體異常者；②合并有嚴(yán)重心肝腎疾病或精神病患者；③未能遵醫(yī)囑用藥不能隨訪者。

1.4治療方法 口服坤泰膠囊(貴陽(yáng)新天藥業(yè)股份有限公司),2 g/次,3 次/d,共治療3 個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 分析就診原因、不同治療時(shí)期的月經(jīng)周期、經(jīng)量及經(jīng)期改善效果以及治療前后相關(guān)指標(biāo)(FSH、AMH、AFC)的變化。

1.5.1月經(jīng)周期、經(jīng)量及經(jīng)期改善療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定［8］,結(jié)合本調(diào)查特點(diǎn),患者臨床體征與癥狀消失為顯效；患者臨床體征與癥狀有所好轉(zhuǎn)為有效；患者臨床體征與癥狀沒(méi)有任何改善或者病情加重為無(wú)效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%?；颊咧委熐昂笤陆?jīng)期第3 天抽血檢查(AMH 測(cè)定沒(méi)有月經(jīng)周期要求)。

1.5.3卵巢內(nèi)基礎(chǔ)AFC 測(cè)定 在早卵泡期(本研究統(tǒng)一定為月經(jīng)第3 天)經(jīng)陰道超聲檢測(cè)卵巢中的竇卵泡數(shù)(直徑2～10 mm)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS10.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1就診原因分析 就診原因?yàn)樵陆?jīng)問(wèn)題的患者共31 例(68.9%),其中經(jīng)量減少占比為54.8%、周期改變占比25.8%、停經(jīng)占比19.4%,孕前檢查發(fā)現(xiàn)的患者共9 例(20.00%),其中伴有月經(jīng)問(wèn)題占比55.5%、無(wú)明顯月經(jīng)問(wèn)題占比44.4%；不孕患者為5 例(11.1%),其中伴有月經(jīng)問(wèn)題占比60.0%、無(wú)明顯月經(jīng)問(wèn)題占比40.0%。見(jiàn)表1。

表1 就診原因分析(n,%)

2.2不同治療時(shí)期月經(jīng)周期、經(jīng)量及經(jīng)期改善效果 除不孕及孕前檢查無(wú)明顯月經(jīng)問(wèn)題者,共36 例,治療1 個(gè)月后總有效率為5.6%,治療后2 個(gè)月,總有效率為61.1%,治療后3 個(gè)月,總有效率可高達(dá)91.7%。見(jiàn)表2。

表2 36 例患者不同治療時(shí)期月經(jīng)周期、經(jīng)量及經(jīng)期改善效果(n,%)

2.3治療前后FSH、AMH、AFC 水平比較 FSH 隨著用藥的時(shí)間延長(zhǎng)呈動(dòng)態(tài)下降趨勢(shì)、AMH 呈動(dòng)態(tài)上升趨勢(shì),治療后2、3 個(gè)月患者的FSH(11.65±1.62)、(9.87±1.50)IU/L 均低于治療前的(13.16±1.82)IU/L,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。20～29 歲、30～35 歲患者治療后3 個(gè)月后AMH 水水平分別為(3.80±0.26)、(2.29±0.68)mg/L均高于治療前的(3.07±0.48)、(1.67±0.71)mg/L,所有患者治療后3 個(gè)月的AFC(6.13±0.64)個(gè)高于治療前的(5.0±0.85)個(gè)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 36 例患者治療前后FSH、AMH、AFC 水平比較()

表3 36 例患者治療前后FSH、AMH、AFC 水平比較()

注：與本組治療前比較,aP<0.05

3 討論

DOR 是臨床常見(jiàn)的疾病,但早期因其臨床癥狀不明顯,患者自身不重視,而得不到及時(shí)診治,就診時(shí)往往已經(jīng)發(fā)展到比較嚴(yán)重的地步。藥物治療的臨床有效率大大降低,尤其是那些有生育需求的人群。本調(diào)查研究顯示,對(duì)于早期DOR 患者,有68.9%的患者就診原因?yàn)樵陆?jīng)異常,另有11.1%為不孕患者及20.00%孕前檢查時(shí)發(fā)現(xiàn),而這部分患者,部分并沒(méi)有臨床癥狀,很有可能被臨床忽略,而得不到及時(shí)處理。

對(duì)于DOR 的治療,西醫(yī)主要采用激素補(bǔ)充治療,對(duì)于恢復(fù)月經(jīng)周期立竿見(jiàn)影。但從長(zhǎng)遠(yuǎn)看,無(wú)法改善卵子質(zhì)量及生育結(jié)局。并且因多數(shù)激素類藥物在服用過(guò)程中禁忌證及不良反應(yīng)比較多,一旦停藥病情容易反復(fù)。而且療效個(gè)體差異大,部分患者不愿接受,長(zhǎng)期用藥的安全性也有待于進(jìn)一步研究。中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌功能方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),其治療具有多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)功能,可從根本上達(dá)到治療的目的［9］。無(wú)論從癥狀、內(nèi)分泌等指標(biāo)及妊娠結(jié)局等方面都有所改善［10］,運(yùn)用中醫(yī)藥治療可以彌補(bǔ)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在這方面的不足。

坤泰膠囊由熟地黃、黃連、白芍、阿膠、黃芩和茯苓六味中藥材組成,該配伍具有滋陰養(yǎng)血、調(diào)節(jié)陰陽(yáng)的作用。有實(shí)驗(yàn)表明［11］,坤泰膠囊可改善血清中FSH 和LH 水平,參與下丘腦-垂體-卵巢軸的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)；還可上調(diào)卵巢內(nèi)超氧化物歧化酶等蛋白質(zhì)的表達(dá),發(fā)揮抗氧化和抗凋亡的作用,進(jìn)而改善卵巢功能［12］。

本研究結(jié)果顯示,連續(xù)用坤泰膠囊2 個(gè)月后,基礎(chǔ)FSH 明顯下降并趨正常水平,繼續(xù)用藥則維持并進(jìn)一步向好改變。在用藥初期,FSH 下降不明顯。這與臨床觀察到有效率基本一致。連續(xù)用藥3 個(gè)月后,臨床可觀察到療效凸顯。AMH 的改善略滯后于FSH 變化,基本是連續(xù)用藥3 個(gè)月后才得以明顯改善,并且在后續(xù)治療的觀察中,AMH 顯示穩(wěn)定。AFC 變化與AMH呈正相關(guān),并且變化一致,只有連續(xù)用藥達(dá)3 個(gè)月后,超聲檢查AFC 才有滿意改善,并且后續(xù)檢測(cè)有優(yōu)勢(shì)卵泡的生成。從以上觀察中,作者認(rèn)為,早期DOR 以及有DOR 傾向患者及時(shí)足療程單一應(yīng)用坤泰膠囊,對(duì)于改善其卵巢功能有很好的療效,對(duì)于個(gè)別治療不理想患者積極加用激素治療,使其不繼續(xù)進(jìn)展。但因?yàn)橹兴幹委煵皇且货矶?周期相對(duì)延長(zhǎng),顯效較為緩慢,應(yīng)用過(guò)程中需要同患者積極溝通,增加患者用藥依從性,從而取得良好治療效果?？傮w看,坤泰膠囊在婦科內(nèi)分泌方面發(fā)展前景良好,其作用及功效值得進(jìn)一步進(jìn)行探究。當(dāng)然,對(duì)于早期DOR 患者的預(yù)防仍然很重要,保持良好的生活習(xí)慣、避免醫(yī)源性卵巢損傷、精神心理的及時(shí)干預(yù)等都可以有效防護(hù)卵巢功能。期待綜合的評(píng)估和干預(yù)手段切實(shí)解決患者病痛。

綜上所述,對(duì)早期DOR 患者,即使無(wú)任何臨床癥狀,也需要及時(shí)干預(yù),單用坤泰膠囊絕大部分可以緩解和逆轉(zhuǎn)早期DOR 的臨床癥狀及生化指標(biāo),用藥需要足療程。