李 琴，萬雪莉，宋彩萍，江 玲，馬 蓉，宋 晶

帕金森病(PD)是第二大常見神經(jīng)退行性疾病，影響2%～3%的65 歲以上人群[1]，年發(fā)病率為10～18/10 萬人并呈上升趨勢[2]，我國65 歲以上人群中患病率為1.7%[3]。癥狀為運(yùn)動遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直以及姿勢步態(tài)異常等，典型的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退化導(dǎo)致紋狀體多巴胺含量降低[4]。其病因尚未完全闡明，缺乏有效的治療手段，當(dāng)前主要是針對運(yùn)動與非運(yùn)動癥狀進(jìn)行改善癥狀的對癥治療，但效果不盡理想，不能阻止病情的進(jìn)展。近來有研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群通過腸-腦軸可能參與了帕金森的發(fā)病機(jī)制，腸道菌群在PD 的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[5]，在可改變的環(huán)境因素中，食物和營養(yǎng)是研究最多的領(lǐng)域之一，已經(jīng)成為一個(gè)可以預(yù)防或減慢PD 進(jìn)展的關(guān)鍵生活方式因素[6]，研究者越來越關(guān)注不同食物類型、進(jìn)食時(shí)機(jī)對PD 發(fā)展的影響。筆者對帕金森的輔助治療中飲食策略的應(yīng)用進(jìn)展展開綜述。

1 飲食策略的理論基礎(chǔ)

腸道菌群的變化可能導(dǎo)致PD 病理改變[7]，病變早期受到廣泛的影響，腸道微生物在病情發(fā)展及病理機(jī)制中具有關(guān)鍵作用。證據(jù)表明[8]腸道微生物通過刺激迷走神經(jīng)、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能等機(jī)制參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病過程。細(xì)胞的主要能量來源于葡萄糖和脂肪酸，正常飯后葡萄糖用于供能，脂肪以甘油三酯的形式儲存在脂肪組織中，禁食期間，甘油三酯被分解成脂肪酸和甘油用于提供能量，肝臟將脂肪酸轉(zhuǎn)化為酮體。酮體是信號分子，對細(xì)胞和器官功能有重要影響，刺激腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因的表達(dá)[9]，對腦健康和神經(jīng)退行性疾病有影響，生理?xiàng)l件下[10]，酮體的血液濃度非常低（小于0.3 mmol/L），當(dāng)酮體濃度達(dá)到4 mmol/L 以上時(shí)就會成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能量來源。飲食能量限制可以保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，改善PD 的神經(jīng)毒性。

2 與PD 有關(guān)的單一飲食干預(yù)

2.1 維生素 同型半胱氨酸（Hcy）是甲氨酸循環(huán)中的產(chǎn)生的含硫代謝物，表現(xiàn)出多種神經(jīng)毒性作用。PD 的發(fā)生和發(fā)展與氧化應(yīng)激有關(guān)，維生素B6、E 的抗氧化活性會降低血漿Hcy 水平從而降低PD 的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)為期10 年隊(duì)列研究和系統(tǒng)評價(jià)提示[11-12]維生素B6 攝入量與帕金森病呈負(fù)相關(guān),B12 與PD 風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，也有研究者[13]未支持這一觀點(diǎn)，認(rèn)為B 族維生素的攝入與PD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，但該研究納入樣本較少，因此其有效性需要進(jìn)一步探討。系統(tǒng)回顧表明[14]，飲食中攝入維生素E 可以降低PD 風(fēng)險(xiǎn)，且這種保護(hù)作用在大量攝入和中等量攝入之間沒有差異，盡管維生素E 已取得一定的效果，但目前尚未形成系統(tǒng)規(guī)范的飲食管理方案。維生素A、C 和不同類型胡蘿卜素與PD 之間無相關(guān)性[15]。隨著研究的不斷深入，越來越多研究者嘗試對不同來源的維生素進(jìn)行研究，如維生素D 與PD的相關(guān)性，只有其來源于乳制品時(shí)才與帕金森病相關(guān)[16]。需要注意的是，研究中維生素的劑量各不相同，可能會對結(jié)果造成一定的影響?？梢钥闯?，通過膳食適量補(bǔ)充維生素E 和B6 在改善PD 發(fā)生率方面有積極作用，其余維生素的攝入與PD 之間相關(guān)性仍缺乏一致證據(jù)。

2.2 乳制品 PD 的發(fā)生與氧自由基關(guān)系密切，尿酸是一種強(qiáng)氧化劑，可以清除氧化物和自由基。乳制品主要成分是酪蛋白，作用機(jī)制[17]是通過降低血清尿酸或尿酸濃度來增加PD 的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究包括一項(xiàng)隨訪20 年以上的隊(duì)列研究表明[18-19]，牛奶攝入量與帕金森病呈正相關(guān)，且存在性別差異[20]，男性人群牛奶攝入量每天增加200 g，患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)就增加17%[21]，其他類型的乳制品，如酸奶和奶酪則不相關(guān)[22]。乳制品與帕金森病之間的相關(guān)性出現(xiàn)男性高于女性，可能不僅僅是由于鈣、維生素D 或脂肪攝入量不同造成的，可能有其他未被闡明的因素，還值得進(jìn)一步研究，因此，不推薦限制攝入牛奶來預(yù)防PD。

2.3 酒精 既往的動物實(shí)驗(yàn)研究表明[23]適度飲酒具有神經(jīng)保護(hù)特性，其機(jī)制可能為適量乙醇攝入對循環(huán)的有利作用，也可能與大腦膠質(zhì)和神經(jīng)元中的乙醇 “預(yù)處理”有關(guān)，中度“預(yù)處理”的大鼠腦培養(yǎng)物可以防止β-淀粉樣蛋白和其他神經(jīng)炎癥蛋白導(dǎo)致的神經(jīng)變性。然而，酒精攝入與PD 風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果不一致。與不飲酒者相比，每天飲酒少于5 g 的人患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)更高1.81 倍[24]，另外兩項(xiàng)薈萃分析結(jié)果均顯示飲酒與帕金森病顯著負(fù)相關(guān)[25-26]，每天每增加一杯酒精飲料（不包括烈性酒），PD 的風(fēng)險(xiǎn)線性下降5%。但酗酒會使男性和女性患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)增加38%[27]，其中44 歲年齡以下的風(fēng)險(xiǎn)最高。以上有關(guān)飲酒對帕金森病的神經(jīng)保護(hù)作用的研究缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)支撐，遠(yuǎn)期健康結(jié)局的影響需要進(jìn)一步探討和驗(yàn)證。

2.4 咖啡因、茶類 咖啡因的神經(jīng)保護(hù)功能已經(jīng)得到證實(shí)，越來越多研究者將此做為抗帕金森療法的靶點(diǎn)[28]，茶類因含有咖啡因和特殊的多酚，也被廣泛用于與PD 相關(guān)性的研究。早期開展的研究僅在男性中顯示出與PD 成負(fù)相關(guān)[29]，隨后報(bào)道無性別差異,每天喝咖啡≥5 杯可以降低60%PD 的患病風(fēng)險(xiǎn)[30]，存在性別差異的原因可能是表明雌激素可能隱藏了咖啡因的有益作用。連續(xù)四周每天攝取800 mg 的綠茶提取物對健康人體是安全且耐受良好[31]。兩項(xiàng)薈萃分析[32-33]證實(shí)咖啡因和茶類分別降低了PD 風(fēng)險(xiǎn)25%、15%，但沒有得出明顯的劑量-反應(yīng)之間的關(guān)系。

2.5 其他食品（1）藍(lán)莓或草莓中的類黃酮可降低33%PD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[34],橄欖油具有高濃度多酚和單不飽和脂肪酸，其酚類成分的強(qiáng)氧化特性可以保持正常血脂水平和抵消組織中的氧化應(yīng)激[35]；（2）來自堅(jiān)果、深海魚油等，的n-3 多不飽和脂肪酸（n-3PUFA）屬于人體必需氨基酸。n-3PUFA 在人體內(nèi)分解代謝，其產(chǎn)物能夠減少炎性物質(zhì)白三烯的含量，達(dá)到抑制免疫反應(yīng)過程；（3）來自芬蘭41 年研究顯示[36]漿果類水果如：葡萄、石榴、獼猴桃、桑葚等與PD 呈正相關(guān),蔬菜的攝入與PD 沒有關(guān)系?？山ㄗh患者多食用水果蔬菜、深海魚油以及堅(jiān)果類食物。

3 配方飲食

3.1 生酮飲食 單一的飲食干預(yù)可能會忽視營養(yǎng)素之間的相互作用而影響身體的不同功能和結(jié)局。生酮飲食是一種高脂肪、低碳水化合物、正常蛋白質(zhì)的配方飲食[37]，原理是使機(jī)體葡萄糖水平明顯減少而酮體和脂肪酸水平升高，誘發(fā)類似禁食的作用。最早應(yīng)用于癲癇的治療，2000年[38]首次應(yīng)用于PD 治療，Vanitallie 等[39]報(bào)道接受28 d“高生酮”飲食后，所有受試者的疲勞、步態(tài)和平衡功能均有改善；另外一項(xiàng)研究[40]PD 患者維持生酮飲食8 w 后，兩組的運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀均明顯改善，非運(yùn)動癥狀生酮組優(yōu)于對照組。然而，生酮飲食因其嚴(yán)格限制碳水化合物的攝入，臨床實(shí)施有一定難度，多數(shù)患者無法堅(jiān)持。經(jīng)過探索和改進(jìn)，衍生出中鏈甘油三脂型生酮飲食、改良阿特金斯心等多種形式的飲食方案[41-42]。值得注意的是由于PD 患者本身有營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，生酮飲食會導(dǎo)致食欲進(jìn)一步下降，從而加重營養(yǎng)不良。這引發(fā)了學(xué)者的質(zhì)疑，且現(xiàn)有的研究缺乏在PD患者中長期使用生酮飲食的數(shù)據(jù)或有關(guān)其對疾病癥狀影響的數(shù)據(jù)，需要進(jìn)一步研究來評估其普適性和安全性。

3.2 地中海飲食 地中海飲食通過調(diào)節(jié)相關(guān)途徑、氧化應(yīng)激達(dá)到降低PD 風(fēng)險(xiǎn)，成為另外一種常用于研究與PD有關(guān)的飲食模式[43]，其特點(diǎn)是持續(xù)攝入“優(yōu)質(zhì)脂肪”，提供營養(yǎng)均衡的混合物。堅(jiān)持地中海飲食每增加兩個(gè)百分點(diǎn)，PD 在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率降低13%[44]，此外，可增加認(rèn)知能力[45]。值得注意的是，在地中海飲食的研究中強(qiáng)調(diào)攝入高膳食纖維，可能會改善PD 的便秘癥狀，從而掩蓋PD 的早期特征；此外，到目前為止所有關(guān)于純素和素食模式的報(bào)道都是病例對照研究，缺乏隊(duì)列研究來證實(shí)這種飲食模式對PD 風(fēng)險(xiǎn)的影響。

3.3 間歇性禁食 間歇性禁食是在一段時(shí)間內(nèi)不攝入或少量攝入卡路里的飲食模式[46]。最早用于研究[47]對動物的衰老和壽命的影響，動物實(shí)驗(yàn)表明間歇性禁食通過多種機(jī)制可以延緩PD 的發(fā)生和進(jìn)展[48]。3 種廣泛的間歇禁食方案是隔日禁食、每日限時(shí)進(jìn)食、空腹模擬飲食（禁食3 d，再進(jìn)食4 d，持續(xù)3 w）[49-51]，但多是短期的干預(yù)研究。雖然有證據(jù)表明間歇性禁食對健康有益，但在PD 患者中廣泛采用這些飲食模式仍然存在障礙，一方面，長期以來人們已經(jīng)習(xí)慣一日三餐的飲食模式，驟然轉(zhuǎn)換為間歇進(jìn)食時(shí)可能會感到饑餓、易怒，并且出現(xiàn)注意力不集中；另一方面，間歇性禁食對PD 的影響受性別、飲食和遺傳因素的影響，缺乏對照數(shù)據(jù)。建議下一步研究可以嘗試在一定的時(shí)間內(nèi)（幾個(gè)月）逐漸增加每天進(jìn)食的時(shí)間窗或者開發(fā)模擬間歇性禁食效果的靶向藥物療法，最終達(dá)到每天禁食16～18 h 。

4 結(jié)論

PD 的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，相對于單個(gè)食物干預(yù)而言，綜合干預(yù)措施可能使PD 患者獲益更多。各國研究者從不同的方面對PD 的非藥物干預(yù)進(jìn)行探討，并取得一定成果，對改善PD 具有重要意義。但在實(shí)際實(shí)施過程中應(yīng)考慮PD 患者體質(zhì)、營養(yǎng)狀態(tài)、措施的可及性和接受程度以及國內(nèi)外老年人身體文化、飲食習(xí)慣差異，積極探索適合我國的飲食處方和優(yōu)化的食物類型具有重要意義。

基于目前的證據(jù)，PD 患者在某些食物選擇上還存在有相互矛盾的證據(jù)，但較為一致的是特定的飲食可以降低PD 風(fēng)險(xiǎn)，如咖啡因、茶、地中海飲食，間歇性飲食。日常飲食習(xí)慣的改變和可能引起的營養(yǎng)不良使得起臨床應(yīng)用受到極大的限制。值得注意的是，在眾多研究中，未考慮營養(yǎng)物質(zhì)在腸道中的相互作用和生物利用度而被單獨(dú)研究，實(shí)際上確定營養(yǎng)物質(zhì)之間是如何相互作用是十分艱巨和困難的，未來的研究中建議增加飲食模式和生活方式的評估，將飲食模式納入常規(guī)診療計(jì)劃，制訂特定飲食處方來制訂護(hù)理計(jì)劃，這將可能成為開辟PD 綜合治療的新領(lǐng)域。