超聲引導(dǎo)下射頻消融治療肝癌的近期療效及對(duì)患者血清CTC、VEGF水平的影響

吳 潔 劉婷婷 孫璐璐 董 剛

肝癌一般是指病灶位于肝臟的原發(fā)性惡性腫瘤，原發(fā)性肝癌很少轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端，但經(jīng)常在肝內(nèi)發(fā)展到晚期[1]。肝癌是全球第五大常見的癌癥，每年導(dǎo)致超過70萬人死亡[2]。肝癌如果不進(jìn)行治療，患者的死亡率在5年內(nèi)接近100%；如果早期診斷早期治療，原發(fā)性肝癌患者的5年生存率可提高到30%[3]。目前，對(duì)于符合巴塞羅那臨床肝癌系統(tǒng)早期肝癌標(biāo)準(zhǔn)以及符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)(單個(gè)腫瘤，直徑≤5 cm；或至多3個(gè)腫瘤，直徑≤3 cm)的患者，肝移植、肝切除和射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)是治療的主要方法[4]。盡管肝移植被認(rèn)為是早期肝癌的理想治療方法，但由于成本高和供體肝短缺，只能滿足少數(shù)患者治療需求[5]。因此，臨床上主要使用肝切除和RFA治療早期肝癌患者。在過去的幾十年中，肝切除被認(rèn)為是無肝外轉(zhuǎn)移的小型原發(fā)性肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法[6]。隨著RFA的出現(xiàn)及其快速的進(jìn)步和突破，由于其侵襲性小、安全性高、費(fèi)用低廉以及更好的耐受性，其在肝癌的治療中占據(jù)不可或缺的地位[7]。因此，本研究探討超聲引導(dǎo)下RFA治療肝癌的近期療效及對(duì)患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell，CTC)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2019年10月就診肝癌患者200例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各100例。試驗(yàn)組：男女比例29∶21；年齡43～68歲，平均(57.86±4.33)歲；腫瘤平均直徑(2.31±0.42)cm；肝癌臨床分期：Ⅱa 51例，Ⅱb 32例，Ⅲa 17例；肝功能分級(jí)：A級(jí)68例，B級(jí)32例。對(duì)照組：男女比例57：43；年齡42～69歲，平均(58.36±4.61)歲；腫瘤平均直徑(2.25±0.37)cm；肝癌臨床分期：Ⅱa 56例，Ⅱb 30例，Ⅲa 14例；肝功能分級(jí)：A級(jí)63例，B級(jí)37例。2組患者在一般資料上無顯著差異(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)2011版原發(fā)性肝癌診斷規(guī)范[8]確診為原發(fā)性肝癌，且經(jīng)病理學(xué)檢測(cè)驗(yàn)證；②初診為肝癌且未經(jīng)治療；③無肝外癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移；④肝功能分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；⑤已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能障礙；②近期手術(shù)史；③嚴(yán)重心肺、肝腎功能不全；④其他腫瘤；⑤合并糖尿病、高血壓等慢性疾??；⑥失訪。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 對(duì)照組進(jìn)行腹腔鏡肝切除術(shù)治療。取平臥位，消毒鋪巾，靜吸全麻后從臍下切入，使用穿刺針進(jìn)行氣腹，放置腹腔鏡，在腹腔鏡觀察下使用超聲刀切除肝周韌帶，充分暴露腫瘤，進(jìn)而對(duì)肝實(shí)質(zhì)進(jìn)行切除。使用鈦夾對(duì)大血管進(jìn)行止流，雙極電凝止血。將切除物置入手術(shù)袋中，拔出腹腔鏡，取出手術(shù)袋，解除氣腹，縫合各切口。

1.3.2 試驗(yàn)組 試驗(yàn)組進(jìn)行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮RFA治療。術(shù)前準(zhǔn)備同對(duì)照組，采用局部浸潤麻醉，根據(jù)影像學(xué)資料確認(rèn)病灶部位，與相應(yīng)皮膚處進(jìn)行開口，在超聲引導(dǎo)下(日本阿洛卡，ALOKA-3500)置入射頻消融針，針尖到達(dá)病灶部位后，調(diào)節(jié)射頻電壓和時(shí)間進(jìn)行射頻消融(美國Rita 1500X System)，范圍覆蓋癌周正常組織0.5～1.0 cm。影像學(xué)表明病灶內(nèi)無血流信號(hào)、回聲增強(qiáng)，證明達(dá)到治療效果，灼燒針道止血，退針結(jié)束治療。

2組術(shù)后均進(jìn)行常規(guī)護(hù)理，給予止痛、護(hù)肝等治療，密切關(guān)注生命體征及并發(fā)癥情況。

1.4 觀察指標(biāo)

①記錄2組患者圍術(shù)期以及并發(fā)癥情況。②近期療效：術(shù)后1個(gè)月通過影像學(xué)檢查腫瘤狀況，未發(fā)現(xiàn)腫瘤者認(rèn)為腫瘤清除完全。③術(shù)前、術(shù)后第3天、術(shù)后1個(gè)月抽取患者靜脈血，4 ℃ 3 000 rpm離心10 min后收集血清，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)量患者肝功能指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)水平。④采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)量患者術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月血清VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)水平。⑤術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月抽取患者靜脈血5 ml，使用CellSerch系統(tǒng)對(duì)CTC進(jìn)行檢測(cè)，將樣品放入CellTracks AutoPrep System中進(jìn)行細(xì)胞分離，加入配套熒光染料進(jìn)行熒光染色，使用CellTracks Analyzer Ⅱ分析儀計(jì)數(shù)。⑥術(shù)后采用電話或門診方式隨訪1年，記錄患者復(fù)發(fā)情況和生存時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效

術(shù)后1個(gè)月，2組患者影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，腫瘤清除率均為100.0%。

2.2 2組圍術(shù)期情況比較

試驗(yàn)組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后進(jìn)食時(shí)間、術(shù)后下床活動(dòng)時(shí)間、住院時(shí)間均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組圍術(shù)期情況比較

2.3 2組肝功能指標(biāo)比較

手術(shù)前，2組患者ALT、AST、TBIL水平比較無顯著差異(P>0.05)；手術(shù)后第3天，2組患者ALT、AST、TBIL水平與手術(shù)前相比均升高，但試驗(yàn)組ALT、AST、TBIL水平低于對(duì)照組(P<0.05)；手術(shù)后1個(gè)月，2組患者ALT、AST、TBIL水平與手術(shù)后第3天相比均降低(P<0.05)，2組間比較無顯著差異(P>0.05)。見表2。

表2 2組肝功能指標(biāo)比較

2.4 2組VEGF、bFGF水平比較

手術(shù)前，2組患者VEGF、bFGF水平比較無顯著差異(P>0.05)；手術(shù)后1個(gè)月，2組患者VEGF、bFGF水平與手術(shù)前相比均降低，且試驗(yàn)組VEGF、bFGF水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組VEGF、bFGF水平比較

2.5 2組AFP、CTC水平比較

手術(shù)前，2組患者AFP、CTC水平比較無顯著差異(P>0.05)；手術(shù)后1個(gè)月，2組患者AFP、CTC水平與手術(shù)前相比均降低，且試驗(yàn)組AFP、CTC水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組AFP、CTC水平比較

2.6 2組并發(fā)癥情況比較

試驗(yàn)組并發(fā)癥發(fā)生率為14.0%，低于對(duì)照組31.0%(χ2=8.287，P=0.004)。見表5。

表5 2組并發(fā)癥情況比較/例

2.7 2組隨訪1年后復(fù)發(fā)情況

隨訪1年后，2組均無死亡病例，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率為15.0%，對(duì)照組復(fù)發(fā)率為21.0%，2組比較無顯著差異(P>0.05)；試驗(yàn)組無瘤生存時(shí)間(11.30±1.84)月，對(duì)照組無瘤生存期(11.14±2.06)月，2組比較無顯著差異(P>0.05)。見圖1。

圖1 2組無瘤生存時(shí)間比較

3 討論

原發(fā)性肝癌發(fā)病率較高、進(jìn)展迅速、預(yù)后差，是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[9]。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，肝癌常發(fā)生于由于濫用酒精或慢性乙型、丙型肝炎病毒感染引起的肝硬化患者中，肝硬化的存在限制肝癌的治療選擇，因?yàn)槭中g(shù)和全身化學(xué)療法會(huì)損害剩余的肝功能，并可能導(dǎo)致致命的肝衰竭[10]。RFA是一種局部的、依靠影像學(xué)引導(dǎo)的治療方法，其目標(biāo)是在不損傷周圍組織的情況下，摧毀整個(gè)惡性腫瘤和1 cm的手術(shù)邊緣區(qū)域。當(dāng)射頻儀產(chǎn)生的射頻波通過探頭直接進(jìn)入腫瘤組織時(shí)，由于組織電阻力的存在，從而將電能轉(zhuǎn)換為熱能，產(chǎn)生的熱量可使目標(biāo)組織的溫度達(dá)到60 ℃～100 ℃。腫瘤組織在受熱情況下驅(qū)使細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的水流出，引起組織中蛋白質(zhì)變性，發(fā)生凝固性壞死，從而達(dá)到治療目的。一項(xiàng)研究表明，接受RFA治療的小肝癌患者的術(shù)后生存率和生活質(zhì)量明顯高于接受常規(guī)開放和腹腔鏡手術(shù)切除的患者[11]。本研究結(jié)果顯示RFA手術(shù)治療圍術(shù)期各項(xiàng)指標(biāo)均低于腹腔鏡切除術(shù)，表明RFA治療肝癌創(chuàng)傷更小，利于患者恢復(fù)。同時(shí)，RFA治療并發(fā)癥發(fā)生率更低，可能是由于RFA在超聲引導(dǎo)下治療準(zhǔn)確性高，對(duì)機(jī)體造成的損傷更小，這與白靜等[12]研究結(jié)果相似。

在本研究中，術(shù)后3 d 2組患者ALT、AST、TBIL等肝功能指標(biāo)均上升，表明2組治療方法均會(huì)對(duì)患者肝功能造成一定損傷，因?yàn)闉榇_保腫瘤組織徹底清除，會(huì)對(duì)癌旁正常組織進(jìn)行破壞處理，不可避免造成額外的肝損傷。但試驗(yàn)組ALT、AST、TBIL水平低于對(duì)照組，這提示RFA治療肝癌對(duì)肝功能損傷較低，更適合應(yīng)用于肝功能較弱患者。VEGF是促進(jìn)血管生成的重要因子，其在多種癌癥中高表達(dá)，與癌癥的發(fā)展密切相關(guān)[13]。bFGF與VEGF類似，能誘導(dǎo)血管生成，對(duì)腫瘤的發(fā)展和侵襲具有促進(jìn)作用[14]。本研究中，術(shù)后1個(gè)月，RFA治療具有更低的VEGF、bFGF水平，表明RFA能有效殺死腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而抑制VEGF、bFGF分泌。AFP是一種糖蛋白，其在胎兒卵黃囊中高表達(dá)，在健康成人中較少表達(dá)。臨床上將AFP作為原發(fā)性肝癌血清診斷指標(biāo)之一，侯玉麗等[15]報(bào)道其水平與肝癌分期和腫瘤大小相關(guān)。CTC是從原發(fā)病灶或癌組織轉(zhuǎn)移過程中脫落進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)中的癌細(xì)胞，其水平反映機(jī)體腫瘤及轉(zhuǎn)移狀況。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1個(gè)月，試驗(yàn)組AFP、CTC水平低于對(duì)照組，表明RFA對(duì)腫瘤細(xì)胞殺滅效果更好，而切除術(shù)中CTC水平較高可能是切除過程中癌細(xì)胞脫落導(dǎo)致。陳明等[16]報(bào)道，血清VEGF水平和CTC水平與術(shù)后腫瘤是否復(fù)發(fā)密切相關(guān)，而本研究結(jié)果中RFA治療后，VRGF和CTC水平更低，可能表明RFA治療具有更低的復(fù)發(fā)率。但是本研究中隨訪1年后結(jié)果表明2組復(fù)發(fā)率無顯著差異，可能需要延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步研究。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下RFA治療肝癌具有較好的近期療效，手術(shù)時(shí)間更短、術(shù)中出血量更低，并能減少患者的住院時(shí)間和并發(fā)癥，對(duì)肝功能損傷更小，可顯著降低VRGF、bFGF、AFP、CTC水平。