基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療慢性腎功能不全用藥規(guī)律分析

龔 飛 李 紅

慢性腎功能不全（chronic renal insufficiency，CRI）是由各種原發(fā)性或繼發(fā)性腎臟疾病長(zhǎng)期存在，引起的慢性腎實(shí)質(zhì)的進(jìn)行性損害，其主要特征為腎臟功能減退、形態(tài)萎縮，代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)、酸堿失衡等[1-2]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療早、中期CRI 以保護(hù)腎臟功能為目的，延緩疾病進(jìn)展，但進(jìn)入終末期腎病就只能以透析或腎移植等維持生命，并不能治愈疾病[3]，給患者帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究表明，中醫(yī)藥治療CRI 具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[4]，可有效阻止或延緩慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）發(fā)展[5-6]，其在保護(hù)腎功能，緩解癥狀，提高患者生活質(zhì)量方面作用顯著。本文以數(shù)據(jù)挖掘?yàn)檠芯渴侄?，以中藥治療CRI的方劑為研究對(duì)象，進(jìn)行相關(guān)性分析、聚類分析等，以期獲得潛在用藥規(guī)律，提取核心藥對(duì)，為臨床治療CRI 提供參考。

1 資料與方法

1.1 方劑篩選 以中文關(guān)鍵詞“慢性腎功能不全”“慢性腎臟病”“中醫(yī)藥”“臨床試驗(yàn)”“臨床觀察”“隨機(jī)對(duì)照”和英文關(guān)鍵詞“Chronic Renal Insufficiency”“Chronic Kidney Disease”“Traditional Chinese Medicine”“Clinical Trials”“Random control”對(duì)CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索文獻(xiàn)語(yǔ)種限定為英文和中文。檢索策略：（主題：腎功能不全）OR（主題：慢性腎臟?。〢ND（（主題：中醫(yī)藥））AND（（主題：臨床試驗(yàn)）OR（主題：臨床觀察））AND（（全文：隨機(jī)對(duì)照）OR（全文：RCT））以全文含有“慢性腎功能不全+中醫(yī)藥”的期刊進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間為“2000 年8月—2020 年8 月”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled study，RCT）的臨床研究文獻(xiàn)；（2）給藥方式為口服；（3）所治療的疾病為CRI 相關(guān)疾病；（4）文獻(xiàn)中藥組方明確、完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）動(dòng)物、細(xì)胞等實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)；（2）綜述類文章；（3）重復(fù)的臨床試驗(yàn)報(bào)道只納入1 次；（4）臨床用藥舉隅或臨床驗(yàn)方；（5）給藥方式為注射、中藥灌腸等。

1.4 數(shù)據(jù)處理 參照2015 版《中華人民共和國(guó)藥典一部》[7]對(duì)涉及到的中藥藥名進(jìn)行統(tǒng)一（如：“山萸肉”改為“山茱萸”，“川斷”改為“續(xù)斷”，“鬼劍羽”改為“鬼箭羽”等），對(duì)藥性藥味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（若一味中藥有多個(gè)藥性藥味、歸經(jīng)，則全部統(tǒng)計(jì)在內(nèi)），參照《中華本草》對(duì)涉及的中藥功效進(jìn)行分類。將上述內(nèi)容逐一輸入Excel 2019 軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)。采用SPSS Modeler 18.0 軟件及IBM SPSS Statistics 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)治療CRI 文獻(xiàn)納入情況 共檢索到157篇文獻(xiàn)，參照搜索標(biāo)準(zhǔn)，篩選出78 篇文獻(xiàn)，若一篇文獻(xiàn)中辨證論治有多個(gè)方劑，則全部納入，若多篇文獻(xiàn)中出現(xiàn)同一方劑，不重復(fù)納入。共獲得中醫(yī)治療CRI的方劑77 首。

2.2 中醫(yī)治療CRI 單味中藥應(yīng)用情況 所篩選出的77 首方劑共涉及143 味中藥，累計(jì)出現(xiàn)頻數(shù)784次。其中出現(xiàn)頻數(shù)≥10 的藥物共19 種。使用頻率最高的前5 味中藥分別是黃芪（60 次，77.79%）、大黃（58 次，75.32%）、丹參（41 次，53.24%）、茯苓（38 次，49.35%）、白術(shù)（29 次，37.66%），見(jiàn)表1。

表1 治療慢性腎功能不全單味中藥使用情況（頻數(shù)≥10）

2.3 中醫(yī)治療CRI 高頻中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析以2015 版《中華人民共和國(guó)藥典一部》為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)使用頻數(shù)≥10 的中藥進(jìn)行藥性藥味統(tǒng)計(jì)分析。在143味中藥中，出現(xiàn)頻次≥10 次的共19 味，累計(jì)出現(xiàn)29次藥味，50 次歸經(jīng)。其中藥性以溫（8 次，42.11%、）、平（7 次，36.84%）類藥物為主；藥味主要集中在甘（13 次，44.83%）、苦（7 次，24.13%）。從藥物歸經(jīng)分析，以歸脾經(jīng)（12 次，24.00%）為主，其次為肝經(jīng)（9次，18.00%）、肺經(jīng)（8 次，16.00%）、腎經(jīng)（7 次，14.00%）等最為常見(jiàn)。見(jiàn)圖1-2。

圖1 治療慢性腎功能不全的中藥性味統(tǒng)計(jì)（頻數(shù)≥10）

圖2 治療慢性腎功能不全的中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)（頻數(shù)≥10）

2.4 中醫(yī)治療CRI 高頻中藥功效分析 參照《中華本草》的分類標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)頻數(shù)≥10 的19 味中藥（總頻次434 次）進(jìn)行分類歸納，共涉及8 類中藥。使用較多的前三類中藥分別是：補(bǔ)虛藥（187 次，43.09%）、活血藥（71 次，16.36%）、瀉下藥（58 次，13.36%）等，見(jiàn)表2。

表2 治療慢性腎功能不全的中藥類別使用頻次統(tǒng)計(jì)（頻數(shù)≥10）

2.5 中醫(yī)治療CRI 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用SPSS Modeler 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)高頻藥物（使用頻數(shù)≥10）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，使用Apriori 建模進(jìn)一步挖掘不同中藥之間的配伍關(guān)系，設(shè)置支持度百分比最低值為20%，置信度百分比最低值為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為5，提升≥1 等條件挖掘出常用方劑中的潛在藥物組合，共計(jì)得到核心藥物組合31 種。全部藥物組合的提升度都大于1，說(shuō)明這些藥物組合在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均有意義。31 個(gè)核心藥物組合的統(tǒng)計(jì)結(jié)果（見(jiàn)表3），高頻藥物（使用頻數(shù)≥10）關(guān)聯(lián)“網(wǎng)絡(luò)化展示”見(jiàn)圖3。

圖3 藥物間網(wǎng)絡(luò)化關(guān)聯(lián)展示（頻數(shù)≥10）

表3 高頻藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（頻數(shù)≥10）

2.6 中藥治療CRI 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析 使用SPSS Statistics 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。采用瓦爾德法聚類分析方法分析，將藥物分為7 類，類1 為半夏、陳皮、太子參；類2 為大黃、丹參；類3 生地黃；類4 黃芪、當(dāng)歸；類5 土茯苓；類6白術(shù)、川芎、茯苓、甘草；類7 山藥、山茱萸、熟地黃、水蛭、黨參、澤瀉。系統(tǒng)聚類分析樹(shù)狀圖，見(jiàn)圖4。

圖4 治療慢性腎功能不全的高頻中藥系統(tǒng)聚類分析樹(shù)狀圖（頻數(shù)≥10）

3 討論

CRI 歸屬中醫(yī)“虛勞”“水腫”“癃閉”等范疇，綜合眾多醫(yī)家對(duì)其闡述，病機(jī)特點(diǎn)可總結(jié)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛多為脾腎兩虛，標(biāo)實(shí)為水濕，痰瘀互結(jié)。治療上多以扶正氣、祛痰濕兼以活血化瘀為主要的治則。

系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，臨床上應(yīng)用中藥治療CRI 以黃芪（60 次，77.79%）、大黃（58 次，75.32%）、丹參（41次，53.24%）、茯苓（38 次，49.35%）、白術(shù)（29 次，37.66%）等應(yīng)用最為頻繁。藥理研究表明，黃芪可以改善機(jī)體對(duì)抗原的清除力[8]、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、促進(jìn)機(jī)體代謝、增加耐缺氧及應(yīng)激能力[9]。大黃通腑泄?jié)?，是治療慢性腎衰的重要藥物[10]。丹參活血祛瘀，具有改善心功能，抗凝，降血脂，改善微循環(huán)，增加腎臟血流等功效[11]，常與黃芪配伍使用。

藥物頻次最多的種類是補(bǔ)虛藥，活血化瘀藥，瀉下藥和利水滲濕藥。提示在CRI 的治療上應(yīng)攻補(bǔ)兼施，補(bǔ)虛的同時(shí)兼顧痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物的驅(qū)除。性味以溫、平，甘、苦最為常見(jiàn)。溫性藥物可溫中、散寒、助陽(yáng)、補(bǔ)火，平性藥物，寒、熱之性不甚顯著、作用比較和緩。甘味藥物能補(bǔ)、能和、能緩，可滋補(bǔ)和中、調(diào)和藥性。苦能泄能燥能堅(jiān)，可清泄火熱、泄降逆氣、瀉火存陰。治療CRI，可選用甘溫和緩的藥物補(bǔ)虛溫陽(yáng)，而疾病日久痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物蓄積體內(nèi)，久而化熱，水熱互結(jié)或者瘀熱互結(jié)，里熱煎灼津液，使真陰耗散，此時(shí)應(yīng)用苦寒藥物泄火存陰。

藥物歸經(jīng)集中在脾、肺、肝、腎。提示中藥治療CRI 應(yīng)兼顧他臟與本臟的關(guān)系，根據(jù)五行生化可得出兼顧先后天，肝腎同源，金水相生等治則規(guī)律。

通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共得到31 個(gè)核心藥對(duì)，如：黃芪-丹參、大黃-丹參-黃芪、黃芪-丹參-茯苓-大黃，可以看出治療CRI 多選用補(bǔ)虛藥，活血藥，利水滲濕藥，瀉下藥等配伍使用，以補(bǔ)虛為主。

聚類分析將藥物分為7 類，第一類為半夏、陳皮、太子參，半夏燥濕化痰化痰、消痞散結(jié)；陳皮理氣和中、燥濕化痰；太子參益氣生津；補(bǔ)氣藥配合行氣藥使用寓行于補(bǔ)，使補(bǔ)而不滯。第二類大黃、丹參，大黃清熱瀉火，活血祛瘀；丹參涼血祛瘀。第三類生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津，為補(bǔ)血良藥。第四類黃芪、當(dāng)歸，兩藥為當(dāng)歸補(bǔ)血湯的組成，氣血同補(bǔ)，使有形之血生于無(wú)形之氣，陽(yáng)生陰長(zhǎng)，氣旺血生。第五類為土茯苓，祛濕解毒、利關(guān)節(jié)。第六類，白術(shù)、川芎、茯苓、甘草相配伍，白術(shù)益氣健脾，燥濕利水；茯苓健脾利濕；川芎行氣活血；甘草補(bǔ)脾益氣。第七類為山藥、山茱萸、熟地黃、黨參、澤瀉，合六味地黃丸之方義，熟地滋腎陰、益精髓為君藥，山茱萸酸溫，滋腎益肝，山藥滋腎補(bǔ)脾，三陰并補(bǔ)；黨參益氣健脾，澤瀉配熟地泄腎降濁，水蛭活血祛瘀，補(bǔ)中有泄。