伏立康唑高風(fēng)險(xiǎn)代謝性藥物相互作用分析

連玉菲 劉洪濤 張玥 邱學(xué)佳 方靈芝 董占軍

藥物相互作用是指兩種或兩種以上的藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)所發(fā)生的藥效變化，即產(chǎn)生協(xié)同、相加或拮抗作用[1]。主要包括藥代動(dòng)力學(xué)相互作用(吸收性藥物相互作用、代謝性藥物相互作用、排泄性藥物相互作用等)、藥效學(xué)相互作用兩大類，其中代謝性藥物相互作用發(fā)生率最高，約占藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的40%，常見(jiàn)藥物相互作用的23%。隨著近年來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，藥物代謝酶的研究不斷深入，人們對(duì)于P450酶系的藥物代謝性相互作用也越發(fā)重視。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前臨床上>90%的代謝性藥物相互作用都是由P450酶活性的改變引起[2]。伏立康唑是常用的三唑類抗真菌藥，適用于呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等真菌感染患者，隨著其在臨床上的廣泛應(yīng)用，伏立康唑與其他藥物聯(lián)合使用的機(jī)會(huì)也大大增加。目前已知，伏立康唑在人體主要通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9代謝[3]，因此，可影響(誘導(dǎo)或抑制)CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19活性的藥物與伏立康唑合用時(shí)，均可能影響伏立康唑體內(nèi)代謝，從而影響伏立康唑的血藥濃度，導(dǎo)致伏立康唑療效降低或不良反應(yīng)發(fā)生顯著增加。因此，關(guān)注伏立康唑與其他藥物的聯(lián)合使用情況，有助于規(guī)避不良代謝性藥物相互作用的發(fā)生。筆者通過(guò)收集三級(jí)甲等綜合性醫(yī)院——河北省人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)住院醫(yī)囑中伏立康唑的合并用藥情況，評(píng)價(jià)醫(yī)囑中潛在的代謝性藥物相互作用，為臨床中伏立康唑的合理使用提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 使用由四川美康醫(yī)藥軟件公司研發(fā)的美康PASS臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)，輸入關(guān)鍵詞“伏立康唑”，調(diào)取我院從2016年6月1日到2020年5月31日所有臨床科室中使用注射用伏立康唑或伏立康唑片(分散片)的病例，篩選伏立康唑及其聯(lián)合用藥時(shí)間>3天的案例進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，調(diào)查醫(yī)囑中伏立康唑聯(lián)合用藥情況。

1.2 方法 采用回顧性分析，從以上收集的病例中篩選出長(zhǎng)期醫(yī)囑中使用注射用伏立康唑或伏立康唑片期間有其他合并用藥的病例。參照美國(guó)FDA批準(zhǔn)的注射用伏立康唑(商品名：威凡)說(shuō)明書(shū)為依據(jù)，通過(guò)查閱文獻(xiàn)及相關(guān)診療規(guī)范、治療指南等獲得具有與伏立康唑存在相互作用的藥物，(即因藥物相互作用導(dǎo)致注射用伏立康唑或合并用藥體內(nèi)血藥濃度變化)。對(duì)我院住院醫(yī)囑中注射用伏立康唑的合并用藥情況進(jìn)行歸類分析，并基于P450酶(影響CYP2C19 活性、CYP3A4、CYP2C9活性)代謝角度評(píng)價(jià)醫(yī)囑中潛在的高風(fēng)險(xiǎn)代謝性藥物相互作用。

1.3 高風(fēng)險(xiǎn)藥物相互作用評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 以Micromedex 藥物相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)提供的聯(lián)合用藥信息為基礎(chǔ)，將篩選出的伏立康唑聯(lián)合用藥，按照國(guó)際藥物相互作用的嚴(yán)重性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為四級(jí)，A級(jí)(禁忌)：相互作用可以威脅患者生命，聯(lián)合使用是禁忌；B級(jí)(嚴(yán)重)：相互作用可能威脅患者生命，如果必須聯(lián)用，需要干預(yù)去減少或預(yù)防嚴(yán)重的不良反應(yīng)；C級(jí)(中度)：相互作用可能會(huì)引起患者病情加重，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)；D級(jí)(輕度)：相互作用臨床效應(yīng)有限，不需要替代藥物。統(tǒng)計(jì)總體藥物相互作用級(jí)別時(shí)，一名患者同時(shí)存在多個(gè)級(jí)別的藥物相互作用時(shí)，以最高級(jí)別計(jì)數(shù)1次，不重復(fù)計(jì)數(shù)。統(tǒng)計(jì)各藥藥物相互作用級(jí)別時(shí)，同一患者存在多要高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合時(shí)，按藥品種類重復(fù)計(jì)數(shù)。本研究重點(diǎn)統(tǒng)計(jì)分析A級(jí)、B級(jí)相互作用，這兩類相互作用對(duì)臨床治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生存在較明顯影響，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)需給予相關(guān)干預(yù)，故將上述兩類認(rèn)定為存在高風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)合用藥。C級(jí)和D級(jí)聯(lián)合用藥，臨床使用時(shí)無(wú)需過(guò)多干預(yù)，僅加強(qiáng)監(jiān)護(hù)即可，故不做過(guò)多分析與統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 提取的病例情況 總共收集到長(zhǎng)期醫(yī)囑中含有伏立康唑的病例416例，篩選出合并用藥的病例有416例，其中存在高風(fēng)險(xiǎn)代謝性藥物相互作用的聯(lián)合用藥病例有203例，占聯(lián)合用藥總病例數(shù)的48.80%。

2.2 伏立康唑聯(lián)合用藥患者及科室分布情況 在416例聯(lián)合用藥病例中，包含女性284例(68.27%)，男性132例(31.73%)；其中存在高風(fēng)險(xiǎn)代謝性藥物相互作用的共計(jì)203例，這些患者中包含女性126例(62.07%)，男性77例(37.93%)，表現(xiàn)為女性多于男性。患者的年齡主要集中在65～85歲。主要分布科室為重癥醫(yī)學(xué)科、呼吸內(nèi)科、老年病科、腫瘤科等感染多發(fā)科室。見(jiàn)表1。

表1 存在伏立康唑聯(lián)合用藥的科室分布

2.3 伏立康唑聯(lián)合用藥藥品類別分布情況 在416例聯(lián)合用藥病例中，與伏立康唑聯(lián)合使用的藥物共計(jì)33個(gè)類別(藥理作用分類)129個(gè)品種，其中按與伏立康唑合用頻次，由高到低排名前5位的藥物類別分別為抗菌藥物(美羅培南、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、萬(wàn)古霉素、利福平等)、解熱鎮(zhèn)痛藥(布洛芬膠囊、賴氨匹林等)、質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑/艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等)、抗凝血藥物(低分子肝素、華法林、利伐沙班等)、祛痰藥(氨溴索、溴己新、乙酰半胱氨酸、桉檸蒎等)。均為臨床各科室使用率較高的常用藥品。見(jiàn)表2。

表2 伏立康唑聯(lián)合用藥中使用頻次排名前15的藥物類別

2.4 伏立康唑高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)靶點(diǎn)分布情況 在416例聯(lián)合用藥病例中，有203例與伏立康唑存在P450酶(如：CYP2C19、CYP2C9、CYP450)代謝相關(guān)的高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合用藥，其中使用頻次排名前5位的藥物品種為布洛芬緩釋膠囊、艾司唑侖片、注射用賴氨匹林、注射用奧美拉唑、阿托伐他丁鈣片。其中包括說(shuō)明書(shū)中明確禁止聯(lián)合使用的藥物：利福平片(7例)、多潘立酮片(8例)、圣-約翰草提取物片(5例)。見(jiàn)表3。

表3 伏立康唑高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合用藥使用頻次前20的藥物品種及風(fēng)險(xiǎn)靶點(diǎn)

2.4.1 含有影響CYP2C19活性的藥物:在203例高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合用藥病例中，含有抑制CYP2C19活性藥物的病例有近200例，其中質(zhì)子泵抑制劑居多，共計(jì)140例，分別為注射用奧美拉唑鈉(57例)、奧美拉唑鎂腸溶片(26例)、奧美拉唑腸溶膠囊(17例)、奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊(12例)、注射用艾司奧美拉唑(21例)、埃索美拉唑腸溶膠囊(7例)，這種PPI類高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合用藥占比約68.97%；含誘導(dǎo)CYP2C19活性藥物的病例有50余例，除利福平片(7例)、圣-約翰草片(3例)外，其余均為銀杏葉制劑(銀杏葉提取物片(28例)、銀杏葉提取物注射液(10例)；其中銀杏葉類制劑高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合用藥占比約18.72%。

2.4.2 含有影響CYP3A4活性的聯(lián)合用藥:在203例高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合用藥病例中，含有抑制CYP3A4活性藥物的處方有120余例，其中除多潘立酮(8例)外，其余均為他汀類降脂藥，共計(jì)112例，分別為阿托伐他汀鈣片(75例)、辛伐他汀片(26張)和辛伐他汀滴丸(11張)，這種降脂藥高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合占比約55.17%；同為CYP3A4底物，競(jìng)爭(zhēng)相同代謝酶，共計(jì)200例，分別為艾司唑侖片(138例)、咪達(dá)唑侖(35例)、羥考酮(23例)、長(zhǎng)春新堿(4例)，其中艾司唑侖片的高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合占比約67.98%，；含誘導(dǎo)CYP3A4活性藥物未發(fā)現(xiàn)。

2.4.3 含有影響其他代謝酶活性的藥物:在203例高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合用藥病例中，含有影響其他P450酶活性的處方共計(jì)200余張，其中主要是影響CYP2C9活性的解熱鎮(zhèn)痛藥類處方居多，包括雙氯芬酸片(16例)、布洛芬緩釋膠囊(181例)，這種高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合占比約97.04%。

2.5 伏立康唑高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合用藥中藥物相互作用程度分級(jí) 依據(jù)Micromedex藥物相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)、藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)信息，本次調(diào)研中416例聯(lián)合用藥患者中，存在A級(jí)-D級(jí)不同程度藥物相互作用。見(jiàn)表4。

表4 伏立康唑聯(lián)合用藥藥物相互作用程度分級(jí)

2.6 伏立康唑高風(fēng)險(xiǎn)藥物相互作用分級(jí)與干預(yù)情況 A級(jí)B級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合用藥共計(jì)203例，存在伏立康唑血藥濃度升高致視覺(jué)、神經(jīng)系統(tǒng)、肝腎功能異常；伏立康唑血藥濃度降低臨床治療無(wú)效，或聯(lián)合用藥濃度變化致相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生、療效欠佳等風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于A級(jí)相互作用不推薦聯(lián)合；B級(jí)相互作用推薦調(diào)整聯(lián)合用藥方案，降低相互作用致不良反應(yīng)發(fā)生。但本次調(diào)研中大部分高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合用藥未給予相關(guān)干預(yù)，臨床治療存在較大隱患。見(jiàn)表5。

表5 伏立康唑高風(fēng)險(xiǎn)藥物相互作用分級(jí)與干預(yù)情況

3 討論

3.1 注射用伏立康唑體內(nèi)代謝特點(diǎn) 藥物進(jìn)入體內(nèi)后主要在肝臟迅速發(fā)生代謝，其最主要代謝產(chǎn)物為幾乎無(wú)抗菌活性的N-氧化物。研究表明，伏立康唑轉(zhuǎn)化成N-氧化物經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP3A4和CYP2C9代謝，其中CYP2C19起主要作用，CYP3A4次之，CYP2C9作用最小[4]。代謝酶CYP2C19和CYP3A4的活性，可影響伏立康唑的血藥濃度，從而影響伏立康唑的治療效果及不良反應(yīng)的發(fā)生；同時(shí)，伏立康唑既是上述3種CYP450 酶的底物，也是它們的抑制劑，也可增加或降低聯(lián)合使用藥物的血藥濃度。

3.2 典型高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合用藥相互作用機(jī)制與治療策略

3.2.1 伏立康唑與質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑(CYP2C19抑制劑)聯(lián)合:質(zhì)子泵抑制劑的體內(nèi)主要代謝酶是CYP2C19，與伏立康唑合用時(shí)，二者競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19的同一結(jié)合位點(diǎn)，使伏立康唑與質(zhì)子泵抑制劑血藥濃度均發(fā)生不同程度的升高，療效增強(qiáng)的同時(shí)也導(dǎo)致藥物相關(guān)性不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加。有研究表明，奧美拉唑與伏立康唑合用時(shí)，奧美拉唑的峰濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)分別增高116%和 280%，伏立康唑的 Cmax和AUC分別增高15%和41%，二者血藥濃度均明顯升高，但奧美拉唑血藥濃度增加更為明顯[6]。眾多PPI制劑中奧美拉唑顯示出最強(qiáng)的抑制作用，雷貝最弱。臨床應(yīng)用中建議監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度，及時(shí)調(diào)整劑量，并盡量選擇與伏立康唑相互作用小的 質(zhì)子泵抑制劑如：泮托拉唑或雷貝拉唑。

3.3.2 伏立康唑與銀杏葉制劑(中效CYP2C19活性誘導(dǎo)劑)聯(lián)合:有報(bào)道銀杏葉提取物通過(guò)Nrf2介導(dǎo)的信號(hào)通路，明顯增加了大鼠肝臟的CYP酶的含量和CYPZBmRNA的表達(dá)，尤其是對(duì)CYP2C19有極大的誘導(dǎo)作用[7]。因此，當(dāng)銀杏葉及伏立康唑聯(lián)合使用時(shí)，CYP2C19活性增強(qiáng)，可能使伏立康唑的體內(nèi)代謝加快，從而降低伏立康唑在血中的藥物濃度，使得伏立康唑抗真菌的療效降低。臨床應(yīng)用中應(yīng)盡量避免二者聯(lián)合，如必須合用時(shí)，建議酌情增加伏立康唑用量，并監(jiān)測(cè)藥物血藥濃度及時(shí)調(diào)整用量。

3.3.3 伏立康唑與利福平及圣約翰草(強(qiáng)效CYP2C19活性誘導(dǎo)劑)聯(lián)合:利福平與圣約翰草都是主要通過(guò)增加CYP3A4、CYP3A5、CYP2C19酶的活性或提高P-gp的表達(dá)與伏立康唑發(fā)生藥物相互作用。利福平的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，利福平(600 mg，1次/d)可使健康志愿者服用伏立康唑(200 mg，2次/d，7 d)的穩(wěn)態(tài)cmax、AUC分別降低93%、96%[8]；然而，在合用利福平時(shí)，雙倍劑量的伏立康唑也不能恢復(fù)到無(wú)利福平時(shí)的cmax、AUC水平。一項(xiàng)對(duì)照研究結(jié)果顯示，伏立康唑與圣約翰草提取物聯(lián)合使用后，伏立康唑AUC下降59%[9]。鑒于上述藥物相互作用程度較為顯著，故目前臨床應(yīng)用中不禁止上述兩藥與伏立康唑聯(lián)合使用。

3.2.4 伏立康唑與胃動(dòng)力藥多潘立酮(CYP3A4 活性抑制劑)聯(lián)合:多潘立酮主要代謝酶為CYP3A4，其可通過(guò)與伏立康唑競(jìng)爭(zhēng)代謝酶CYP3A4的結(jié)合位點(diǎn)，而使伏立康唑代謝減慢，體內(nèi)蓄積導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[10]。同時(shí)，多潘立酮可致T間期延長(zhǎng)而發(fā)生致命性嚴(yán)重室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。伏立康唑既對(duì)CYP3A4酶具有較強(qiáng)抑制作用，同時(shí)也已有報(bào)道少數(shù)患者用藥后出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常。故多潘立酮與其合用時(shí)，可能因代謝減少，藥物體內(nèi)蓄積濃度升高；及兩藥對(duì)心臟傳導(dǎo)的雙重抑制作用，使患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，甚至有致命性侵害，臨床禁止兩藥聯(lián)合使用。

3.2.5 伏立康唑與降脂藥阿托伐他汀/辛伐他汀(CYP3A4底物):研究發(fā)現(xiàn)，脂溶性他汀(如：辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀和西立伐他汀)均通過(guò)對(duì)代謝酶CYP3A4產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，兩藥聯(lián)合時(shí)可導(dǎo)致伏立康唑與他汀類降脂藥血藥濃度均發(fā)生不同程度的升高。易誘發(fā)他汀類藥物相關(guān)性肌病。Doran, E.等報(bào)道過(guò)辛伐他汀與伏立康唑合用時(shí)導(dǎo)致橫紋肌溶解的個(gè)案[11]，建議聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)減少他汀類藥物常規(guī)使用劑量，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2.7 伏立康唑與解熱鎮(zhèn)痛藥布洛芬/雙氯芬酸(CYP2C9底物):非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥布洛芬與雙氯芬酸與伏立康唑聯(lián)合使用時(shí)同為底物競(jìng)爭(zhēng)CYP2C9相同結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致布洛芬及雙氯芬酸血藥濃度顯著升高，而伏立康唑因其經(jīng)CYP2C9代謝不足10%，故血藥濃度影響較小。研究發(fā)現(xiàn)，雙氯芬酸、塞來(lái)昔布、布洛芬、替諾昔康及吡羅昔康分別與伏立康唑聯(lián)用時(shí)，其 AUC0-inf的值比單用時(shí)分別增加了82%、61%、77%、2%和1%[13]。結(jié)果提示雙氯芬酸與布洛芬血藥濃度受伏立康唑代謝性相互作用影響較明顯，臨床合并用藥時(shí)應(yīng)適當(dāng)減量，伏立康唑血藥濃度波動(dòng)幅度較小可不調(diào)整劑量。

綜上所述，我院住院醫(yī)師在使用注射用伏立康唑時(shí)，因不了解伏立康唑高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合用藥相關(guān)情況，使治療中不安全的用藥因素增加。為規(guī)范我院合理用藥，建議藥師應(yīng)及時(shí)為臨床醫(yī)師推送最前沿藥物相互作用研究進(jìn)展，提高醫(yī)師對(duì)不合理聯(lián)合用藥的警惕性及關(guān)注度；(2)?？扑帋煼e極參與聯(lián)合用藥治療方案制定與調(diào)整，與醫(yī)師溝通協(xié)作，減少高風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)合用藥；(3)同時(shí)加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)力度，采取各種有效措施保障患者的用藥安全。