方 紅，劉立紅，謝永輝，章宏峰

乳腺分泌基質(zhì)的化生性癌(matrix-producing metaplastic carcinoma, MPMC)是一種極其罕見的乳腺化生性癌，在乳腺浸潤性癌中所占比例小于1%[1]。WHO(2003)乳腺和女生殖系統(tǒng)腫瘤分類將其歸入“混合性上皮間葉化生性癌”，WHO(2012)乳腺腫瘤分類將其歸入“伴有間葉分化的化生性癌”。乳腺化生性癌是一組腫瘤細(xì)胞向鱗狀細(xì)胞、梭形細(xì)胞和(或)間葉成分分化的異質(zhì)性腫瘤，可以完全由化生性成分構(gòu)成，或由癌和50%以上的化生性區(qū)域共同構(gòu)成。MPMC是一種向間葉成分分化的一種化生性癌。本文現(xiàn)收集5例MPMC，結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)其臨床病理學(xué)特征，旨在提高對(duì)其的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2016～2019年華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院收治的5例MPMC。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，脫水，石蠟包埋，連續(xù)4 μm厚切片，行HE染色，鏡下觀察。免疫組化采用SP法染色，抗體為CK5/6、EGFR、S-100、p63、ER、PR及HER-2，均購自DAKO公司，具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 眼觀5例均為灰白、灰黃色組織，切面見結(jié)節(jié)狀腫物一處，邊界尚清，大小分別為1.5 cm×1.3 cm、1.8 cm×1.6 cm、1.4 cm×1.0 cm、3.5 cm×2.2 cm、2.5 cm×2.0 cm，切面灰白色，質(zhì)地中等至較硬，部分區(qū)域呈黏液樣半透明狀(表1)。

表1 乳腺分泌基質(zhì)的化生性癌的病理情況

2.2 鏡檢5例伴有黏液軟骨樣分泌的腫物鏡下呈結(jié)節(jié)狀，結(jié)節(jié)周圍有纖維組織包繞。2例病灶以結(jié)節(jié)周邊富于瘤細(xì)胞為主，瘤細(xì)胞排列成不規(guī)則條索狀、小梁狀或團(tuán)巢狀，伴有少量纖維性間質(zhì)及黏液軟骨樣基質(zhì)，結(jié)節(jié)由外向內(nèi)可見瘤細(xì)胞巢團(tuán)及巢團(tuán)內(nèi)瘤細(xì)胞數(shù)逐漸減少，伴有周圍黏液軟骨樣基質(zhì)不斷增多(圖1)。近中央黏液軟骨樣基質(zhì)區(qū)域可見單個(gè)散在漂浮的瘤細(xì)胞，結(jié)節(jié)中央可見片狀壞死及出血，高倍鏡下可見血管及壞死瘤細(xì)胞的輪廓(圖2)。瘤細(xì)胞較小，核圓形或卵圓形，胞質(zhì)少，邊界欠清。2例病灶以結(jié)節(jié)內(nèi)瘤細(xì)胞彌漫分布為主，瘤細(xì)胞巢團(tuán)大小較一致且均勻地漂浮在黏液軟骨樣基質(zhì)之中(圖3)，細(xì)胞具有多形性，呈多角形或梭形，核稍深染，胞質(zhì)嗜酸(圖4)。1例病灶由兩類結(jié)節(jié)混雜分布。結(jié)節(jié)之間或結(jié)節(jié)以外可見浸潤性癌成分，均為浸潤性導(dǎo)管癌，2例組織學(xué)分級(jí)為Ⅱ級(jí)，3例為Ⅲ級(jí)。

圖1 結(jié)節(jié)周邊富于瘤細(xì)胞，由外向內(nèi)可見瘤細(xì)胞逐漸減少，伴有黏液軟骨樣基質(zhì)不斷增多 圖2 結(jié)節(jié)近中央黏液軟骨樣基質(zhì)區(qū)域可見單個(gè)散在漂浮的瘤細(xì)胞，中央可見片狀壞死及出血 圖3 結(jié)節(jié)內(nèi)瘤細(xì)胞彌漫分布為主，瘤細(xì)胞巢團(tuán)較均勻地漂浮在黏液軟骨樣基質(zhì)之中 圖4 瘤細(xì)胞具有多形性，呈多角形或梭形，核稍深染，胞質(zhì)嗜酸 圖5 瘤細(xì)胞S-100陽性，SP法 圖6 瘤細(xì)胞p63陰性，SP法

2.3 免疫表型5例結(jié)節(jié)內(nèi)的瘤細(xì)胞和結(jié)節(jié)之間或結(jié)節(jié)以外的瘤細(xì)胞S-100均彌漫陽性(圖5)；4例EGFR彌漫陽性，1例呈部分陽性；3例CK5/6呈彌漫陽性，2例呈部分陽性；5例肌上皮標(biāo)志物p63(圖6)及ER、PR、HER-2均陰性。

3 討論

3.1 臨床特征MPMC多見于老年女性，腫物邊界清楚，以膨脹性生長方式向周邊組織浸潤，臨床表現(xiàn)與其它三陰型乳腺癌類似，為單側(cè)可觸及的迅速增大的無痛性腫物，活動(dòng)性差，質(zhì)硬。

3.2 組織起源MPMC最早由Wargotz等[2]于1989年提出并命名，是指其為具有異源性間葉成分的癌，其形態(tài)特征是由明顯的癌性成分直接過渡為黏液軟骨樣和(或)骨樣基質(zhì)，而無介于其間的梭形細(xì)胞或破骨細(xì)胞。MPMC組織起源主要有三種觀點(diǎn)，(1)上皮-肌上皮起源：Kusafuka等[3]報(bào)道腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞間連接，同時(shí)伴有肌上皮分化，認(rèn)為MPMC來源上皮的同時(shí)具有上皮、肌上皮及軟骨等多種分化的潛能。鏡下見浸潤性癌直接向基質(zhì)成分過渡的現(xiàn)象支持這一觀點(diǎn)。同時(shí)超微結(jié)構(gòu)顯示MPMC的腫瘤細(xì)胞可見到上皮-肌上皮的特點(diǎn)，出現(xiàn)橋粒樣連接、張力微絲、肌動(dòng)蛋白微絲和致密體[4]。(2)上皮起源：Tavassoli[5]報(bào)道MPMC電鏡下見多數(shù)腫瘤細(xì)胞整個(gè)呈軟骨細(xì)胞樣改變，具有短的微絨毛、豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和突出的高爾基體，同時(shí)部分腫瘤細(xì)胞顯示上皮分化特征，即胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)豐富的張力絲，并通過緊密連接和胞橋小體相互聯(lián)系；依據(jù)腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)缺乏肌絲和胞飲泡，免疫組化標(biāo)記不表達(dá)肌動(dòng)蛋白等特點(diǎn)，筆者認(rèn)為腫瘤細(xì)胞起源上皮，同時(shí)不支持肌上皮起源。(3)乳腺干細(xì)胞起源：乳腺化生性癌(如MPMC)屬于基底細(xì)胞樣癌，腫瘤細(xì)胞常發(fā)生上皮、間質(zhì)之間的轉(zhuǎn)化，認(rèn)為一部分癌細(xì)胞株來源于多種分化潛能的干細(xì)胞[6-7]。光鏡下可見不同的組織學(xué)形態(tài)及不同成分之間的移行過渡且具有相似的免疫表型，提示可能是由乳腺定向干細(xì)胞向多方向分化而成。

3.3 病理特征Wargotz等[2]將MPMC分為周圍型和彌漫型：周圍型結(jié)節(jié)周邊腫瘤細(xì)胞豐富，瘤細(xì)胞呈不規(guī)則團(tuán)巢狀或條索狀排列，細(xì)胞周圍軟骨黏液樣基質(zhì)較少或無，由外向內(nèi)腫瘤細(xì)胞逐漸減少而黏液軟骨樣基質(zhì)逐漸增多，可見瘤細(xì)胞單個(gè)散在漂浮于黏液軟骨樣基質(zhì)之中，結(jié)節(jié)中央可見出血及壞死；彌漫型結(jié)節(jié)的腫瘤細(xì)胞較均勻地分布在黏液軟骨樣基質(zhì)背景中，從外向內(nèi)細(xì)胞密度無明顯改變。本組5例MPMC低倍鏡下腫物呈結(jié)節(jié)狀分布，結(jié)節(jié)具有周邊型及彌漫型兩種模式。

3.4 鑒別診斷MPMC需與以下疾病相鑒別，(1)多形性腺瘤：鏡下呈多結(jié)節(jié)狀生長伴有黏液軟骨樣基質(zhì)，免疫組化標(biāo)記S-100陽性，且ER、PR陰性，但多形性腺瘤具有雙相分化的特點(diǎn)，主要由腺上皮和肌上皮兩種成分組成，形成以肌上皮圍繞腺上皮增生的雙層結(jié)構(gòu)模式，同時(shí)腫瘤周邊缺乏導(dǎo)管原位癌或浸潤性癌。(2)軟骨肉瘤：乳腺原發(fā)性軟骨肉瘤極其罕見，當(dāng)MPMC上皮成分較少時(shí)需與軟骨肉瘤鑒別。軟骨肉瘤無上皮成分，不表達(dá)CK和EMA等上皮標(biāo)記，MPMC則表達(dá)上皮標(biāo)記。近期Rakha等[8]的多中心研究提出，多數(shù)所謂的“乳腺骨/軟骨肉瘤”實(shí)際上是缺乏或僅含少量非特殊類型浸潤性乳腺癌成分的MPMC。經(jīng)充分的組織取材，并使用一組上皮標(biāo)志物可以確認(rèn)腫瘤的上皮分化，將有助于MPMC的診斷。(3)黏液腺癌：瘤細(xì)胞呈簇狀或梁索狀漂浮于類似軟骨樣基質(zhì)的黏液湖中，高倍鏡下可見瘤細(xì)胞簇由纖維分隔，腫瘤細(xì)胞形態(tài)溫和、異型性小，不表達(dá)S-100，通常表達(dá)ER、PR。(4)惡性葉狀腫瘤：腫瘤具有分葉狀生長模式，瘤細(xì)胞呈梭形，可伴有異源性骨或軟骨成分，需充分取材尋找伴有良性上皮的葉狀結(jié)構(gòu)亦或是非葉狀腫瘤的明確癌性成分。惡性葉狀腫瘤間葉成分不表達(dá)CK、S-100，且上皮成分是良性，而MPMC的上皮及間質(zhì)均表達(dá)CK、EMA和S-100。(5)肌上皮癌：大多數(shù)肌上皮癌以梭形細(xì)胞和透明細(xì)胞為主，周圍可見腺肌上皮瘤的背景，表達(dá)p63、Calponin等肌上皮標(biāo)志物。(6)伴有中央無細(xì)胞區(qū)的浸潤性導(dǎo)管癌：低倍鏡下呈結(jié)節(jié)狀生長，結(jié)節(jié)外周富于瘤細(xì)胞而中央細(xì)胞稀少或無，瘤細(xì)胞常高核級(jí)、低分化，通常不表達(dá)ER、PR、HER-2，與外周型MPMC非常相似。Sasaki等[9]報(bào)道顯示，伴有中央無細(xì)胞區(qū)的浸潤性導(dǎo)管癌形成的結(jié)節(jié)通常缺乏膨脹性或推擠性的生長方式，邊緣較不規(guī)則，結(jié)節(jié)周邊富于細(xì)胞區(qū)和中央無細(xì)胞區(qū)截然分界，缺乏移行過渡，且中央無細(xì)胞區(qū)并非是嗜堿性黏液軟樣基質(zhì)，而是嗜酸性玻璃樣變的膠原。

3.5 治療及預(yù)后MPMC的治療與其它基底樣乳腺癌類似，手術(shù)廣泛切除，并術(shù)后輔以放、化療。本組5例患者，4例輔以術(shù)后化療，1例術(shù)后未做相關(guān)治療，目前患者生存，無復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中隨訪時(shí)間最長者有4年，需繼續(xù)隨訪觀察。MPMC的預(yù)后和生物學(xué)行為目前尚存在爭(zhēng)議。Wargotz和Norris[2]報(bào)道顯示MPMC的預(yù)后優(yōu)于梭形細(xì)胞為主的化生性癌，其5年生存率為68%。Rakha等[8]報(bào)道MPMC的預(yù)后與配對(duì)的非特殊型浸潤性乳腺癌類似，稍好于其它類型的化生性癌。Downs-Kelly等[10]報(bào)道顯示MPMC的無局部復(fù)發(fā)和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存的要低于配對(duì)的非特殊型浸潤性乳腺癌。張璋等[4]和Gwin等[11]實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持MPMC是一組更具侵襲性的化生性癌。以上爭(zhēng)議主要在于學(xué)者們對(duì)MPMC的定義尚不完全一致以及腫瘤基質(zhì)成分是否單一等。值得注意的是，Wargotz和Norris[2]報(bào)道顯示彌漫型MPMC及不典型軟骨樣化生等提示腫瘤具有更強(qiáng)的侵襲性。Downs-Kelly等[10]報(bào)道顯示隨著腫瘤細(xì)胞量減少，MPMC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈降低趨勢(shì)。