朱秋昱,陳夢婷,李華萍,2

(1.上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200233；2.上海市第六人民醫(yī)院金山分院婦產(chǎn)科，上海 200000)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)已成為孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一，在少數(shù)發(fā)達國家已是孕產(chǎn)婦的第一大死因[1]。妊娠和產(chǎn)后狀態(tài)是深靜脈血栓形成和肺栓塞的危險因素。妊娠會使女性患VTE的風險增加5～6倍[2]，產(chǎn)后發(fā)病率最高，有針對性地處理可以預防妊娠和產(chǎn)后靜脈血栓栓塞。對于相關高危因素已有報道，然而絕大多數(shù)妊娠和產(chǎn)后靜脈血栓栓塞發(fā)生在沒有特定危險因素的婦女身上[3]，如何通過凝血功能改變，發(fā)現(xiàn)高危孕產(chǎn)婦，仍未達成共識。本研究通過回顧近11年來上海市危重孕產(chǎn)婦搶救中心、上海市第六人民醫(yī)院收治或轉(zhuǎn)診的妊娠相關血栓性疾病患者的臨床資料，探討其臨床特征、高危風險因素及妊娠結(jié)局，旨在提高對產(chǎn)科相關VTE的認識，加強對高風險人群的孕期及產(chǎn)后管理和診治，改善母兒預后，為臨床醫(yī)生提供借鑒。

1 材料與方法

1.1 研究對象 收集2009年1月至2019年12月上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的妊娠相關血栓性疾病患者113例，發(fā)病時間為確定妊娠至產(chǎn)后42天。按1∶1匹配同期住院分娩的未發(fā)生血栓性疾病產(chǎn)婦113例作為對照組。

1.2 方法 回顧分析研究對象的一般情況、血栓發(fā)生類型、發(fā)生時間、妊娠期合并癥、血栓發(fā)生時的血常規(guī)、凝血功能、血脂、空腹血糖等臨床檢驗指標。

1.3 診斷 妊娠相關靜脈血栓栓塞患者的診斷除臨床表現(xiàn)外，還需影像學證據(jù)支持進行確診。下肢靜脈血栓：患者經(jīng)彩色多普勒超聲檢查后，確診下肢深靜脈血栓形成。肺栓塞：患者經(jīng)肺血管CTA檢查后，確診為肺栓塞。顱內(nèi)靜脈竇栓塞：患者經(jīng)頭顱部增強CT或增強MRI后，確診為顱內(nèi)靜脈竇栓塞。腸系膜靜脈血栓：患者經(jīng)腹部增強CT檢查后確診。

2 結(jié) 果

2.1 妊娠相關血栓性疾病患者臨床特征 同期在我院住院分娩的孕產(chǎn)婦33069例，發(fā)生妊娠相關血栓患者118例，因失訪、實驗室指標不全等排除5例，資料完整者113例。下肢深靜脈血栓發(fā)病率最高，共70例(61.9%)，左下肢31例(27.4%)，右下肢27例(23.8%)，雙下肢12例(10.6%)；其中合并肺栓塞者18例(急性肺栓塞1例，搶救成功)，合并顱內(nèi)靜脈竇血栓1例；主要癥狀：下肢疼痛或腫脹59例(52.2%)，腿圍增粗6例(5.3%)，皮膚發(fā)熱9例(7.9%)。肺栓塞患者37例(32.7%)，其中左肺1例(0.8%)，右肺11例(9.7%)，雙肺25例(22.1%)；主要癥狀：胸悶氣促16例(14.19%)，胸痛11例(9.7%)，咳嗽8例(7.1%)，咯血7例(6.2%)。顱內(nèi)靜脈竇血栓患者22例(19.4%)，其中橫竇12例(10.6%)，乙狀竇3例(2.6%)，上矢狀竇5例(4.4%)，下矢狀竇1例(0.8%)，直竇1例(0.8%)；主要癥狀：頭痛15例(13.2%)，頭暈3例(2.6%)，嘔吐7例(6.2%)，抽搐4例(3.5%)，感覺障礙7例(6.2%)，肌力障礙3例(2.6%)。腸系膜靜脈血栓3例(2.6%)，腹痛2例(1.7%)、惡心嘔吐1例(0.8%)。血栓發(fā)病時間：≤孕12周26例(23.0%)，孕12～28周18例(15.9%)，≥孕28周8例(7.1%)；產(chǎn)后1周內(nèi)40例(35.44%)，產(chǎn)后1周～產(chǎn)后42天21例(18.6%)。

2.2 妊娠相關血栓性疾病危險因素單因素分析 單因素分析發(fā)現(xiàn)，胎膜早破、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)是孕產(chǎn)婦在圍生期發(fā)生血栓性疾病的高危因素(P<0.05)，見表1。血小板升高，凝血酶原時間、凝血酶時間延長，D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物升高，抗凝血酶III活性降低，空腹血糖升高，高密度脂蛋白下降可能為孕產(chǎn)婦發(fā)生血栓性疾病的危險因素(P<0.05)，見表2。

表1 血栓組與對照組人口統(tǒng)計學和臨床情況比較[n(%)]

表2 血栓組與對照組血清學指標比較

2.3 妊娠相關血栓性疾病危險因素多因素分析 logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，剖宮產(chǎn)分娩、纖維蛋白原降解產(chǎn)物可能為妊娠相關血栓性疾病發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 妊娠相關血栓性疾病危險因素的多因素分析

2.4 有統(tǒng)計學意義的血清學指標對血栓栓塞預測價值分析 根據(jù)單因素及多因素分析結(jié)果，將有統(tǒng)計學意義的檢驗指標進行ROC曲線繪制，ROC曲線見圖1。各指標的截斷值、AUC、靈敏度、特異度見表4，其中纖維蛋白原降解產(chǎn)物及D-二聚體的AUC均大于0.8，D-二聚體的敏感度和特異度較其他血清學指標高。

圖1 各血清學指標ROC曲線

表4 各血清學指標對血栓形成的預測價值

3討 論

VTE已成為孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一，主要表現(xiàn)為深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)或肺栓塞(pulmonary embolism,PE)。近年來，腦靜脈血栓形成(cerebral venous thrombosis,CVT)的發(fā)病率逐年升高。本研究分析了11年來我院孕產(chǎn)婦妊娠相關靜脈血栓的發(fā)病情況，發(fā)生率為3‰，略高于西方國家(1.84‰～2.28‰)[4-5]。這與我院為上海市危重孕產(chǎn)婦搶救中心，會診轉(zhuǎn)診的疑難危重患者多，接診的疾病譜差異有關。本研究發(fā)現(xiàn)，血栓主要發(fā)生于產(chǎn)后1周內(nèi)，可能與孕產(chǎn)婦分娩后組織血管損傷、促凝因子增加導致凝血功能增強有關[6]。國外報道，圍生期血栓栓塞主要發(fā)生在分娩前后和產(chǎn)后立即，約有三分之一的妊娠相關深靜脈血栓和一半的妊娠相關肺栓塞發(fā)生在分娩后[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，孕早期和孕中期血栓栓塞發(fā)病較多，從發(fā)病機理分析，可能與遺傳因素、易栓癥有關。因此在孕期及產(chǎn)后進行血栓評估具有重要的臨床意義。對于出現(xiàn)下肢疼痛或腫脹、胸悶氣促、不明原因頭痛的患者，應引起警惕，及時完善相關檢查，及時發(fā)現(xiàn)血栓形成，避免病情進展。通過危險因素分析發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、胎膜早破患者發(fā)生血栓性疾病的危險增高，可能與臥床時間變長、活動減少有關；多因素分析證明剖宮產(chǎn)為血栓發(fā)生的獨立危險因素，剖宮產(chǎn)術后患者凝血功能發(fā)生變化，可能與疾病的發(fā)生有關。如能嚴格控制剖宮產(chǎn)率，可有效降低妊娠期血栓疾病的發(fā)生。

妊娠被認為是一種血栓形成狀態(tài)，由于靜脈瘀滯、凝血因子增加、活動減少導致血栓形成傾向，高凝狀態(tài)可在分娩時減少出血。目前對于妊娠期血栓性疾病的危險因素已有一定的認識，但孕產(chǎn)婦發(fā)生血栓性疾病時的凝血功能、血常規(guī)、血脂等指標的變化還未有普遍的共識[8]。本研究對此進行了分析探討，血栓是由凝血因子增加、抗凝成分減少、纖溶活性降低導致，但血栓形成后會引起纖溶功能亢進、凝血功能減弱、抗凝活性增強。孕產(chǎn)婦發(fā)生血栓后處于纖溶功能亢進狀態(tài)，根據(jù)預測模型，患者出現(xiàn)凝血酶原時間>11.15s，凝血酶時間>16.95s，D-二聚體>2.57mg/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物>10.15mg/L，抗凝血酶Ⅲ活性<89.2%，血栓發(fā)生的風險明顯增加。D-二聚體是纖溶酶降解纖維蛋白時產(chǎn)生的衍生物，其升高代表凝血活性增強和繼發(fā)性纖溶亢進，在子癇前期、感染、惡性腫瘤和術后狀態(tài)下也會升高。D-二聚體升高提示血栓發(fā)生的特異性不高[9]，但仍需對D-二聚體升高的患者提高警惕，尤其是較早孕期指標升高2～3倍以上者[10]。一般認為，非孕期婦女D-二聚體>0.5mg/L為異常[11]，但妊娠期為高凝狀態(tài)，妊娠期婦女本身可能出現(xiàn)D-二聚體升高。本研究通過預測模型得到D-二聚體為2.57mg/L時，特異度為0.857，敏感度為0.761，具有良好的預測價值。D-二聚體受發(fā)病時間的影響，血栓發(fā)生后24h內(nèi)D-二聚體水平明顯升高，24h后則逐漸降低[12]，因此臨床懷疑發(fā)生血栓時，血標本應盡快送檢，以提高結(jié)果敏感性。

血小板在動脈血栓形成中的作用已得到充分證實，新的證據(jù)支持血小板也參與靜脈血栓栓塞起始的形成。研究表明，在癌癥患者中血小板增多和血小板活化是靜脈血栓栓塞的預測性標記物[13]。妊娠期血栓患者的血小板增加可能與血小板激活有關[14]。目前孕產(chǎn)婦發(fā)生血栓時的血小板變化仍未有充分的研究，值得進行深入研究。本研究發(fā)現(xiàn)，血栓性疾病患者空腹血糖較正常孕產(chǎn)婦輕度升高，升高幅度并不明顯，預測分析顯示空腹血糖>4.665mmol/L時，血栓風險增加，血糖升高可能與血栓發(fā)生后導致的炎癥、應激反應有關，同時高血糖還會導致內(nèi)皮功能障礙，從而加重血栓形成[15-16]。在妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)的管理中，空腹血糖>5.6mmol/L才會引起醫(yī)務人員重視，因此臨床中輕度血糖升高但未診斷GDM的患者也應重視。國外研究發(fā)現(xiàn)，深靜脈血栓形成和肺栓塞患者高密度脂蛋白水平明顯降低，高密度脂蛋白在靜脈血栓形成中可作為血小板和凝血功能的調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)內(nèi)外凝血途徑的功能[17]。高密度脂蛋白還可通過抗炎和抗氧化作用改善內(nèi)皮功能，預防血栓形成[18]，其降低對于血栓發(fā)生的預防作用減低。除了對具有危險因素的孕產(chǎn)婦加強管理外，對凝血功能、血糖、血脂、血小板指標發(fā)生改變的孕產(chǎn)婦也需提高警惕。

綜上所述，對于有早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、胎膜早破的患者，要加強其血栓預防的宣教。如患者出現(xiàn)凝血功能變化，如D-二聚體升高或高密度脂蛋白降低，需加強警惕，對于出現(xiàn)癥狀的患者及時完善影像學檢查，盡早明確診斷，以免貽誤治療時機。