劉利利

摘? 要：大數(shù)據(jù)時代下，新藥研發(fā)不同環(huán)節(jié)持續(xù)地產(chǎn)生海量的醫(yī)藥相關(guān)數(shù)據(jù)具有較大的潛在價值，然而如何運用大數(shù)據(jù)的技術(shù)使得低價值密度的數(shù)據(jù)真正產(chǎn)生價值，從真實世界數(shù)據(jù)到真實世界證據(jù)的演變是一個較為成熟的途徑。隨著監(jiān)管機構(gòu)對真實世界證據(jù)的逐步認(rèn)可，未來其在新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)的應(yīng)用場景將得到進一步擴展，助力新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

關(guān)鍵詞：真實世界數(shù)據(jù)? 真實世界證據(jù)? 研發(fā)? 產(chǎn)業(yè)

中圖分類號：TP311? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文章編號：1674-098X（2021）02（a）-0167-03

The Application Prospects of Real-world Evidence in the New Drug Research and Development Industry in the? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? Era of Big Data

LIU Lili

（Lvyuan District Supervision and Administration Office of Changchun Food and Drug Administration， Changchun， Jilin Province，130061 China）

Abstract： In the era of big data， massive amounts of medical-related data have greater potential value. However， how to use big data analytical technology to make low-value-density data truly generate value？ The evolution from real world data to real world evidence is a relatively mature approach. With the gradual recognition of real-world evidence by regulatory agencies， its application scenarios in the new drug R&D industry will be further expanded in the future， and help develop new drug R&D industry deeply.

Key Words： Real world data（RWD）; Real world evidence（RWE）; Research and development （R&D ）; Industry

藥物研發(fā)不同環(huán)節(jié)持續(xù)地產(chǎn)生大規(guī)模的不同形式的數(shù)據(jù)，共同推進藥物研發(fā)的進程，大數(shù)據(jù)技術(shù)在新藥研發(fā)領(lǐng)域的發(fā)展?jié)摿σ训玫綇V泛的認(rèn)可[1]，但是，盡管在大數(shù)據(jù)時代，大數(shù)據(jù)技術(shù)從理論設(shè)想到實踐應(yīng)用還存在一定壁壘。在制度層面上，政策法規(guī)的構(gòu)建仍面臨眾多法律倫理難題;宏觀上，我國的政策布局已經(jīng)開展，但是由于在醫(yī)藥領(lǐng)域所涉及到的權(quán)利義務(wù)十分混雜，相關(guān)利益方也錯綜復(fù)雜，在具體政策落地和相關(guān)細(xì)則方面仍需要不斷探索;在技術(shù)層面上，面對大數(shù)據(jù)的復(fù)雜性以及藥物研發(fā)過程中術(shù)語的規(guī)范尚未形成統(tǒng)一的體系，整合來自不同數(shù)據(jù)源的數(shù)據(jù)只是成為有價值的數(shù)據(jù)，成為在新藥研發(fā)領(lǐng)域推廣大數(shù)據(jù)技術(shù)的重要限速因素。

真實世界數(shù)據(jù)作為大數(shù)據(jù)的子集，其來源包括衛(wèi)生信息系統(tǒng)、疾病登記系統(tǒng)、組學(xué)相關(guān)系統(tǒng)等。由大數(shù)據(jù)到真實世界研究，再到真實世界證據(jù)這一流程也是大數(shù)據(jù)技術(shù)應(yīng)用之一，美國、歐洲、日本、加拿大等國家實際上已經(jīng)開啟了對真實世界證據(jù)在藥物研發(fā)、監(jiān)管等的認(rèn)可。全球角度上，真實世界證據(jù)參與新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)已積累了一定較為成熟的經(jīng)驗。我國國家藥監(jiān)局也于2020年1月3日發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》，隨后于8月31日發(fā)布了《真實世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，指導(dǎo)原則也包含了對于罕見病、危重疾病，真實世界證據(jù)的重要性。藥審中心也于10月23日在海南組織了藥品真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點工作座談會。因而，可以預(yù)見，真實世界證據(jù)將在未來的新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)的各階段扮演重要角色。

1? 新藥研發(fā)（R&D）

1.1 臨床前——先進的RWE分析的引入可以幫助確定靶點/新適應(yīng)癥

自從2004年第一個人類基因組發(fā)表以來，測序成本大大降低，因此精準(zhǔn)醫(yī)療也應(yīng)運而生。實際上，目前國際上已經(jīng)啟動了人類基因組參考項目，且發(fā)展較為成熟，例如1000個基因組計劃、100000個基因組計劃[2-3]、癌基因庫Oncomine等。這些項目將使遺傳信息與其他表型以及醫(yī)學(xué)信息一起，通過將特定基因及其產(chǎn)物與個別疾病聯(lián)系起來，對于具有明確基因突變相關(guān)的疾病的藥物及抗腫瘤藥等確定藥物靶標(biāo)具有一定意義。除了基因組數(shù)據(jù)外，其他組學(xué)數(shù)據(jù)也已成為人們關(guān)注的焦點。蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)以及表觀遺傳學(xué)和所有這些學(xué)科的綜合觀點正在越來越受到關(guān)注[1]。

1.2 早期臨床試驗及注冊性臨床試驗

以注冊管理機構(gòu)，例如全國腫瘤注冊中心、醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫等為代表的臨床數(shù)據(jù)，是真實證據(jù)的關(guān)注焦點。輝瑞公司使用英國的Health Improvement Network數(shù)據(jù)庫進行了一項隊列研究，以確定將患者從阿托伐他汀（atorvastatin）（立普妥）轉(zhuǎn)到辛伐他汀是否有負(fù)面影響[4]。2019年4月4日，輝瑞的愛博新（Ibrance）憑借RWE使得FDA批準(zhǔn)了新適應(yīng)癥：與芳香化酶抑制劑或氟維司群（fulvestrant）聯(lián)合，可用于治療患有HR+、HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的男性患者。除了目前已有的案例，實際上，基于醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)的RWE還可用于更為細(xì)化地調(diào)整傳統(tǒng)臨床試驗面臨的挑戰(zhàn)，例如在臨床試驗中確定入排標(biāo)準(zhǔn)和試驗終點、優(yōu)化試驗中心的選擇、加速入組、根據(jù)病人的情況進行劑量選擇和調(diào)整。

2? 新藥審評與上市

大數(shù)據(jù)能夠在一定程度上實現(xiàn)藥物上市時間的縮短[5]，歐美國家的監(jiān)管機構(gòu)較早認(rèn)可真實世界證據(jù)對于患者的獲益。在罕見病領(lǐng)域，默沙東與輝瑞和禮來公司合作研發(fā)的BAVENCIO（avelumab）2017年獲得FDA加速批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌和尿路上皮癌;同年獲得EMA的有條件批準(zhǔn)，用于治療默克爾細(xì)胞癌[6]。在腫瘤領(lǐng)域，2018年2月，羅氏以19億美元收購了Flatiron Health，6月又以24億美元收購了Foundation medicine，以推動真實世界數(shù)據(jù)在醫(yī)藥研發(fā)中的應(yīng)用。羅氏的第二代ALK抑制劑阿雷替尼，通過Flatiron的數(shù)據(jù)庫被用作對照組，用于模擬全球不同市場的標(biāo)準(zhǔn)療法。在全球近20個國家的獲批速度平均比傳統(tǒng)流程快了近1年。

實際上，我國的藥企也在進行了一些真實世界研究，但是由于政策法規(guī)的滯后，在注冊性研究、監(jiān)管層面仍需要進一步探索。以目前出臺的試行指導(dǎo)原則而言，我國藥審中心對于真實世界證據(jù)仍然較為謹(jǐn)慎，但是對于以注冊為目的的臨床試驗，真實世界證據(jù)將納入藥審中心溝通交流的重要討論因素，這也為未來藥企嘗試證實試驗的科學(xué)性和合理性提供了機會。

3? 上市后監(jiān)管

上市后的許多安全性要求和承諾研究都依賴于觀察性設(shè)計和方法。但是，在某些情況下，由于可行性（例如，測量和/或監(jiān)控水平），優(yōu)選或需要有關(guān)RCT安全性的證據(jù)。這些研究通常包括評估功效終點的次要目標(biāo)。過去已經(jīng)對實用的隨機方法進行了比較安全性研究的測試，RWE的監(jiān)管框架以及新技術(shù)和數(shù)據(jù)為進行簡化的安全性和有效性研究創(chuàng)造了新的機會。例如可以借助醫(yī)療專業(yè)人員（如受過訓(xùn)練的護士），直接面向患者的方法（如可穿戴設(shè)備，患者報告的結(jié)局）或數(shù)據(jù)庫（如注冊表）等方法來捕獲RWD長期結(jié)果，可能被認(rèn)為是采用混合研究設(shè)計以提高臨床效率的進一步拓展。當(dāng)對批準(zhǔn)前的研究藥物進行長期研究時，尤其是當(dāng)相關(guān)的安全性和有效性結(jié)果需要更長的隨訪時間時，這些創(chuàng)新方法也可能對提高效率和真實性具有一定作用。

隨著新藥研發(fā)企業(yè)逐步布局其分析能力之外，他們也可著眼于可二次利用的分析數(shù)據(jù)和模型，參與平臺以及生態(tài)系統(tǒng)建設(shè)，使得公司內(nèi)部集成多個數(shù)據(jù)集，使用它們來構(gòu)建分析模型，然后將模型“工業(yè)化”以用于廣泛的環(huán)境。隨著技術(shù)產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展與成熟，公司可以將模型嵌入用戶友好的數(shù)字工具中，以供內(nèi)部（研發(fā)，市場準(zhǔn)入，醫(yī)學(xué)科學(xué)聯(lián)絡(luò)人員等）和外部（醫(yī)護專業(yè)人員，付款人，患者等）的各種利益相關(guān)者使用，進一步優(yōu)化上市后監(jiān)管。

4? 結(jié)語

真實世界研究即在真實世界環(huán)境下收集與患者有關(guān)的數(shù)據(jù)（即真實世界數(shù)據(jù)，RWD），通過分析獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用價值及潛在獲益或風(fēng)險的臨床證據(jù)（即真實世界證據(jù)，RWE）。美國FDA將真實世界數(shù)據(jù)定義為從傳統(tǒng)臨床試驗以外其他來源獲取的數(shù)據(jù)，《21世紀(jì)治愈法案》定義真實世界證據(jù)為從RCT以外的其他來源獲取的關(guān)于用藥方式、藥物潛在獲益或者安全性方面的數(shù)據(jù)，并非所有的真實世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后都能成為真實世界證據(jù)，對確實有關(guān)聯(lián)和及時的RWD以及將這些數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為有用的RWE是關(guān)鍵，只有滿足適用性的真實世界數(shù)據(jù)才有可能產(chǎn)生真實世界證據(jù)。美國FDA頒布的《真實世界處理計劃框架》可指導(dǎo)開展新藥審批決策真實世界研究;真實世界研究用于新藥上市以后的有效性和安全性研究[7]，F(xiàn)DA明確認(rèn)可真實世界證據(jù)在藥物評審中的作用[8]，可輔助于醫(yī)藥產(chǎn)品監(jiān)管決策[9]。

EMA一直通過科學(xué)建議程序，支持在藥物研發(fā)領(lǐng)域中，針對具體用途的創(chuàng)新開發(fā)方法獲得資質(zhì)確認(rèn)。通過監(jiān)管機構(gòu)與創(chuàng)新者之間的互動，確定新方法符合預(yù)期用途所需要開展的研究和活動。通過與衛(wèi)生技術(shù)評估機構(gòu)、支付方、患者權(quán)益組織、利益攸關(guān)方協(xié)作，在保證充分、透明的條件下，確保所有的相關(guān)信息都能經(jīng)過科學(xué)審查和詳細(xì)討論[10]。

監(jiān)管機構(gòu)和其他主要利益相關(guān)者對RWE的進一步接受可能會提高新藥開發(fā)的效率，同時技術(shù)也在不斷革新，例如生成對抗網(wǎng)絡(luò)，聯(lián)合轉(zhuǎn)移學(xué)習(xí)，時間序列建模和“少量射擊”學(xué)習(xí)，將不斷為研發(fā)產(chǎn)業(yè)提供更大的可能?？山忉尩腁I方法使人類專家能夠理解機器學(xué)習(xí)模型，從而提高了透明度和理解度，并促進了更廣泛的采用。電子病歷（EMR）、“組學(xué)”、傳感器、可穿戴設(shè)備、社交媒體、商業(yè)客戶記錄以及患者報告的結(jié)果中的數(shù)據(jù)爆炸式增長都將為RWE提供持續(xù)性資源。大數(shù)據(jù)人工智能新藥研發(fā)技術(shù)的準(zhǔn)確率也將逐步提高[11]。這些都可能為新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)帶來范式轉(zhuǎn)變。因此，監(jiān)管機構(gòu)、制藥公司和RWE專家應(yīng)盡早開展合作，促進數(shù)據(jù)的公開共享與整合，進而通過創(chuàng)新研究釋放RWD的科學(xué)潛力，生成可靠的RWE設(shè)計，服務(wù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的需求，同時也積極解決實際運用中的科學(xué)性與其引發(fā)的相應(yīng)倫理法律性問題。期待RWE與臨床試驗互補，協(xié)同進行臨床研究和醫(yī)藥創(chuàng)新是倫理學(xué)的巨大進步[12]。

大數(shù)據(jù)時代真實世界研究具有外部真實性高、目標(biāo)人群廣泛、證據(jù)整體性強、獲取證據(jù)高效等優(yōu)勢[13]。誠然，大數(shù)據(jù)時代下新藥研發(fā)不同環(huán)節(jié)持續(xù)地產(chǎn)生海量的醫(yī)藥相關(guān)數(shù)據(jù)具有較大的潛在價值，然而如何運用大數(shù)據(jù)的技術(shù)使得低價值密度的數(shù)據(jù)真正產(chǎn)生價值，從真實世界數(shù)據(jù)到真實世界證據(jù)的演變是一個較為成熟的途徑。隨著監(jiān)管機構(gòu)對真實世界證據(jù)的逐步認(rèn)可，未來其在新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)的應(yīng)用場景將得到進一步擴展，助力新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

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