血管性認知障礙的中醫(yī)證型、證素分布及用藥規(guī)律

陳昱彤 喻嶸 譚艷 吳勇軍 向琴 劉秀

〔摘要〕 目的 基于數(shù)據(jù)挖掘技術探究血管性認知障礙的中醫(yī)臨床證型、證素分布及其用藥規(guī)律，為臨床治療提供有利參考。方法 以中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫為文獻來源，統(tǒng)計建庫至2020年7月31日符合要求的治療血管性認知障礙的有效處方，運用統(tǒng)計軟件分析納入文獻的中醫(yī)證型、證素分布及藥物頻次、功效分類、關聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析。結果 共選入文獻115篇，涉及患者5 365例，含中醫(yī)證型25種，拆分得到病性證素11個，病位證素6個，頻數(shù)最高的證型為痰瘀互結證，主要病性為血瘀、痰、氣虛、精虧，主要病位為腦和腎。共錄入中藥處方121首，含中藥177味，使用頻率前10的核心藥物為川芎、石菖蒲、丹參、黃芪、熟地黃、遠志、當歸、甘草、赤芍、桃仁;常用藥物種類為補虛藥和活血化瘀藥;通過藥物關聯(lián)分析，同現(xiàn)頻次最高的藥物組合為川芎-石菖蒲，置信度最高的藥對是郁金-石菖蒲;對頻數(shù)≥25次的核心藥物進行聚類分析，能得到活血化瘀與益氣化痰兩種聚類方。結論 血管性認知障礙證型多為虛實夾雜之證，以腎虛髓虧為本，痰瘀阻竅為標，治療主張益精補腎、活血化瘀、化痰開竅。

〔關鍵詞〕 血管性認知障礙;證型;證素;中醫(yī)傳承計算平臺;用藥規(guī)律

〔中圖分類號〕R256.2? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.06.009

Traditional Chinese Medicine Syndrome Types， Syndrome Element Distribution and

Medication Rule of Vascular Cognitive Impairment

CHEN Yutong， YU Rong*， TAN Yan， WU Yongjun， XIANG Qin， LIU Xiu

（Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Objective To explore the traditional Chinese medicine （TCM） syndrome types， syndrome element distribution and medication rule of vascular cognitive impairment based on data mining technology， so as to provide a favorable reference for clinical treatment. Methods The Chinese academic journal full-text database （CNKI）， VIP Web and Wanfang Data were used as the source of the literature， the effective prescriptions for the treatment of vascular cognitive impairment that met the requirements between the establishment of the database and July 31， 2020 were counted. Statistical software was used to analyze TCM syndrome types， syndrome element distribution， drug frequency， efficacy classification， association rule analysis and systematic cluster analysis of included literatures. Results A total of 115 documents were selected， involving 5 365 patients， containing 25 types of TCM syndromes， 11 disease-related syndrome elements and 6 disease-location syndrome elements were obtained after splitting. The most frequent syndrome type was phlegm and blood stasis. The main nature of diseases were blood stasis， phlegm， Qi deficiency， and essence deficiency. The main disease location was brain and kidney. A total of 121 prescriptions of Chinese medicines were entered， and 177 Chinese medicines were obtained. The top 10 core medicines used were Chuanxiong （Chuanxiong Rhizoma）， Shichangpu （Acori Tatarinowii Rhizoma）， Danshen （Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma）， Huangqi （Astragali Radix）， Shudihuang （Rehmanniae Radix Praeparata）， Yuanzhi （Polygalae Radix）， Danggui （Angelicae Sinensis Radix）， Gancao （Glycyrrhizae Radix Et Rhizoma）， Chishao （Paeoniae Radix Rubra）， Taoren （Persicae Semen）; commonly used drugs were tonifying drugs and promoting blood circulation and removing blood stasis drugs; through drug association analysis， the drug combination with the highest number of co-occurrences was Chuanxiong （Chuanxiong Rhizoma）-Shichangpu （Acori Tatarinowii Rhizoma）， and the drug pair with the highest confidence was Yujin （Curcumae Radix）-Shichangpu （Acori Tatarinowii Rhizoma）; cluster analysis of core drugs with frequency ≥25 times， two cluster formulas of promoting blood circulation and removing blood stasis and benefiting Qi and resolving phlegm were obtained. Conclusion Vascular cognitive impairment syndrome is mostly the deficiency and excess， with kidney and marrow deficiency as the root， phlegm blood stasis as the treetop， treatment advocated tonifying essence and kidney， promoting blood circulation and removing blood stasis， resolving phlegm and resuscitation.

〔Keywords〕 vascular cognitive impairment; syndrome types; syndrome elements; traditional Chinese medicine inheritance computing platform; medication rule

血管性認知障礙（vascular cognitive impairment， VCI）為由腦血管疾病引起以注意力、執(zhí)行能力、語言、記憶等認知能力下降為主要癥狀的疾病，涵蓋輕度認知障礙（mild cognitive impairment， MCI）及嚴重認知障礙的癡呆（Alzheimer's disease， AD）[1]。根據(jù)其癥狀在中醫(yī)學中隸屬于“癡呆”“呆病”“健忘”“善忘”等范疇，目前對于血管性認知障礙的證候分型并無統(tǒng)一的判定標準，臨床上患者鮮少單一發(fā)病，常為虛實夾雜之證，中醫(yī)學認為其病機多為氣虛血虧、精損髓減或痰瘀等實邪痹阻腦竅。此病與年齡密切相關，多發(fā)于60歲以上人群[2]，據(jù)統(tǒng)計我國2020年60歲以上MCI患病率為15.54%，癡呆患病率為6.04%[3]，隨著我國社會老齡化加重，防治此病具有重要的價值及意義。

1 資料與方法

1.1? 資料來源及檢索方式

檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)（CNKI）、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)中運用中醫(yī)藥治療血管性認知障礙的相關研究文獻，時間范圍為從建庫至2020年7月31日，選用高級檢索方式，關鍵詞（KW）=“血管性認知障礙”+“血管性癡呆”AND全文（ALL）=“中醫(yī)”+“中藥”，其余默認數(shù)據(jù)庫設置。

1.2? 文獻納入標準

（1）中醫(yī)藥治療血管性認知障礙的臨床觀察、隨機對照實驗研究;（2）研究對象明確為血管性認知障礙與血管性癡呆患者;（3）中藥治療有效采用內(nèi)服方式，且藥物組成信息完整;（4）中醫(yī)證型明確或癥狀清晰明了。

1.3? 文獻排除標準

（1）試驗組服用中藥外，同時存在針灸、氣功、推拿等其他治療手段;（2）文獻來源相同且研究內(nèi)容重復;（3）綜述、藥理研究、會議論文、動物實驗、理論探討、經(jīng)驗總結類文章;（4）中西結合治療研究文獻。

1.4? 數(shù)據(jù)規(guī)范化

根據(jù)《中醫(yī)證候鑒別診斷學》第二版[4]對證型名稱進行規(guī)范統(tǒng)一，參考中國中醫(yī)藥出版社《中醫(yī)內(nèi)科學》第九版[5]進行補充，如“瘀血阻絡證”“瘀血內(nèi)阻證”規(guī)范為“瘀血痹阻證”，“腎精虧虛證”規(guī)范為“腎精不足證”等，對于無法按照標準統(tǒng)一者，按原文獻保留，如脾虛痰阻血瘀證。依照朱文鋒教授的共性證素[6]對證型進行病性證素、病位證素拆解，如腎虛血瘀證拆分成病位證素為腎，病性證素為氣虛、陽虛和血瘀。文章未明確提及證型但癥狀詳實者，參照朱文鋒主編的《中醫(yī)診斷學》[7]進行病證的辨別，再依照規(guī)范進行證素的拆分納入。文獻中所涉及的中藥參照高學敏主編版的《中藥學》[8]及《中華人民共和國藥典》2020年版[9]進行規(guī)范化處理，如：“紅參”“曬參”校正為“人參”，“潼蒺藜”校正為“沙菀子”，“仙靈脾”校正為“淫羊藿”，“黑順片”校正為“附子”等。文獻處方中“焦三仙”填寫為“山楂”“神曲”與“麥芽”?！柏i腦”“功勞葉”等出現(xiàn)次數(shù)少，不影響數(shù)據(jù)下又無法規(guī)范者，按文獻中原名稱納入。

1.5? 數(shù)據(jù)庫建立及統(tǒng)計分析

通過Excel 2013構建血管性認知障礙中醫(yī)證型、證素數(shù)據(jù)庫和中藥數(shù)據(jù)庫，通過Microsoft Excel 2013、中醫(yī)傳承計算平臺軟件（V3.0）、古今醫(yī)案云平臺（V2.1）對文獻中涉及的中醫(yī)證型、證素、單味藥物進行頻數(shù)分析、關聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析。

2 結果

通過檢索式共檢索出血管認知障礙文獻10 843篇，依照納入與排除標準進行篩選，最后錄用的文獻共115篇，中藥處方121首，涉及患者5 365例，其中有107篇明確了中醫(yī)證型，共含有證型25種，拆分得到病位證素6個、病性證素11個。

2.1? 病位證素頻數(shù)分析

對中醫(yī)證型證素數(shù)據(jù)庫進行頻數(shù)分析，血管性認知障礙共涉及腦（神）、腎、肝、脾、心、肺6個病位，總頻數(shù)為213次，腦（神）以115次位居首位;腎次之，為64次;肝為18次;脾為12次;心為3次;肺最少，僅為1次。

2.2? 病性證素頻次分析

血管性認知障礙的病性證素頻次共263次，根據(jù)降序排列依次為血瘀、痰、氣虛、精虧、陽虛、陰虛、陽亢、外風、動風、氣逆、氣滯。見圖1。

2.3? 證型頻次分析

納入的115篇文獻的證型分析結果顯示頻次共154次，頻次≥4的證型有10種，約占88.31%，且頻率≥10%的證型有3種，分別為痰瘀互結證（19.48%）、瘀血痹阻證（11.69%）、腎精不足證（11.69%）。見表1。

2.4? 中藥頻次分析

使用中醫(yī)傳承計算平臺對錄入的121首處方進行單味藥物的頻次分析，共涉及藥物177味，用藥總頻次為1 323次，頻次按照從高至低的順序排序，其中使用頻次≥25次的核心中藥有14味，主要藥物為川芎（75次）、石菖蒲（74次）、丹參（51次）、黃芪（44次）、熟地黃（38次）等。見表2。

2.5? 中藥功效統(tǒng)計分析

使用功效分析功能得到19種中藥類別，頻數(shù)共為1 143次，治療血管認知障礙的藥物以補虛類（377次）、活血化瘀類（274次）、清熱類（84次）、平肝熄風類（73次）、解表類（57次）等藥物為主，按功效分類排名前10類中藥見表3。

2.6? 中藥關聯(lián)規(guī)則分析

使用平臺方劑分析板塊，設置藥物支持度為0.25，置信度為0.7，在“組方規(guī)律”中統(tǒng)計得出頻次≥25次的核心中藥組合有12對，其中排前5的分別是川芎-石菖蒲、石菖蒲-丹參、石菖蒲-遠志、石菖蒲-黃芪、川芎-丹參。見表4。通過“規(guī)則分析”（“a→b”即前藥物出現(xiàn)，后藥物也出現(xiàn)的概率為其置信度，置信度越高，兩種關聯(lián)度就越高）得到的藥物配伍組合關聯(lián)度最高的為郁金→石菖蒲;次之為桃仁→川芎。見圖2和表5。

2.7? 中藥聚類分析

對血管性認知障礙中藥數(shù)據(jù)庫中使用頻次≥25次的14味核心藥物采用歐氏距離最長距離法進行聚類分析，可以將藥物分成兩個大聚類方，第一類：川芎、當歸、赤芍、桃仁、紅花;第二類：可以再分為3組（A組：石菖蒲、黃芪;B組：丹參、郁金、何首烏;C組：熟地黃、遠志、甘草、茯苓）。見圖3。

3 討論

據(jù)證型證素統(tǒng)計結果，得到痰瘀互結證、瘀血痹阻證、腎精不足證為其核心證型;病位在腦，與腎密切相關;瘀、痰、氣虛、精虧為主要病性。據(jù)《證治準繩·雜病》記載的“瘀血在上，令人健忘”可知，瘀血是癡呆重要的致病因素，現(xiàn)代醫(yī)學影像學發(fā)現(xiàn)血管性認知障礙多發(fā)生于腦血管的病變[10-12]，常見原因如腦微出血、腦出血、腦相關部位的梗塞等，這與中醫(yī)學中的“瘀”相對應，瘀血停滯，日久化痰，痰飲又能致瘀，正如《丹溪心法·卷一》所注：“痰滯礙血可致血瘀，血瘀濕滯可致痰凝”。清代醫(yī)家陳士鐸[13]認為：“故治呆無奇法，治痰即治呆也?！薄疤祫葑钍ⅲ魵庾钌?。”痰瘀互結，蒙蔽清竅，氣血不暢未能上榮滋養(yǎng)腦竅，元神失養(yǎng)，以致呆病。血管性認知障礙為老年人好發(fā)疾病，其病關鍵多為年高體虛，髓海失充所致，《靈樞·平人絕谷》記載：“血脈和利，精神乃居”。人體精神的活動離不開氣血的滋養(yǎng)。腦為髓之海，腎藏精藏志，精虧髓減，氣虛虧虛，腦竅失養(yǎng)，則易發(fā)為癡呆。

對藥物進行頻次分析，按藥物功效分類，多使用補虛類和活血化瘀類藥物，約占56.9%;前10的高頻藥物中川芎、丹參、赤芍、桃仁祛瘀活血;黃芪、甘草、當歸滋補氣血，上補腦竅;熟地黃、遠志入腎經(jīng)，益精補腎;石菖蒲性上達，祛痰穢、通神明。大量現(xiàn)代實驗研究[14-23]發(fā)現(xiàn)，川芎和丹參能改善微循環(huán)，抑制神經(jīng)細胞凋亡，預防血栓的形成，改善記憶力，減輕認知障礙的發(fā)生;臨床上活血化瘀的常用藥對赤芍-桃仁乙醇提取物能影響血液流動，調(diào)節(jié)血液濃稠度，降低血栓形成，減少心腦血管疾病發(fā)生;黃芪甲苷與遠志皂苷對腦血管、腦神經(jīng)具有保護、抗癡呆的作用。藥物關聯(lián)分析得到，同現(xiàn)頻數(shù)前5的核心藥物組合為川芎-石菖蒲、石菖蒲-丹參、石菖蒲-黃芪、石菖蒲-遠志、川芎-丹參，皆為血管性認知障礙的核心藥物。通過關聯(lián)規(guī)則分析，置信度最高的藥對為郁金-石菖蒲，這兩味藥為菖蒲郁金湯的核心組成，此方出自現(xiàn)代醫(yī)家時逸人、沈嘯谷編著的《溫病全書》，具有化痰開竅之效，專治痰濁化熱蒙竅證的神志病，藥理學研究[24-25]發(fā)現(xiàn)郁金-石菖蒲中的有效成分能抑制大腦海馬神經(jīng)元凋亡，減少腦形態(tài)的改變。遠志交腎于心，石菖蒲開竅安神，兩者配伍聰益腦竅、補腎寧神，為治療健忘常用方開心散的重要成分。桃仁-川芎、赤芍-川芎和當歸-川芎配伍皆為活血祛瘀之品，適用于瘀阻腦竅之證的癡呆及認知障礙的患者。

高頻藥物聚類分析，得到活血化瘀與益氣化痰兩種聚類方，其中益氣化痰類又能分成3組。第一類：川芎、當歸、赤芍、桃仁、紅花為通竅活血湯的聚類加減方，為臨床上治療瘀血痹阻腦絡所致癡呆、健忘、頭痛的經(jīng)典方藥。第二類中第一組：熟地黃、遠志、甘草、茯苓。此乃《洪氏集驗方》中健脾益腎名方還少丹的化裁方，熟地黃滋陰補腎，甘草、茯苓益氣健脾，遠志交通心腎，藥理研究[26-28]表明還少丹能增加海馬部分活性，改善記憶力及腦自由基損傷的功能，在臨床上常用來治療血管性癡呆等腦損傷疾病。第二組：石菖蒲、黃芪。石菖蒲有“使耳目聰明，九竅通利”之說，善通腦竅之痰濁，黃芪被稱為“補氣諸藥之最”，能加強石菖蒲化痰之力，氣順痰自散，如《丹溪心法·痰》言：“善治痰者，不治痰而治氣”。第三組：丹參、郁金、何首烏。他們是現(xiàn)代臨床治療心腦血管疾病等中成藥的常用組成，如腦心通膠囊、冠脈寧片等，丹參、郁金行氣活血，何首烏補肝腎、益精血。

本研究分析得到血管性認知障礙瘀、痰、虛為其主要致病因素，用藥上多使用補虛藥和活血化瘀藥，治法上標本虛實兼顧，以益精補腎、活血化瘀、化痰開竅為主。此結論加強了對血管性認知障礙病因病機的認識，為臨床上常用藥物、藥對及用方提供了借鑒。

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