張洪波，趙成跟，侯 菲

(昆明龍津藥業(yè)股份有限公司，昆明 650503)

燈盞花素是從菊科植物短葶飛蓬(燈盞細辛)中分離出的黃酮類化合物，含燈盞花甲素和燈盞花乙素等成分，以燈盞花乙素為主；具有活血化瘀、通絡止痛的功效，臨床上廣泛應用于腦卒中及其后遺癥、冠心病、心絞痛等疾病的治療。隨著臨床的廣泛應用，配伍禁忌現(xiàn)象時有發(fā)生。本研究匯總了臨床常見注射用燈盞花素配伍禁忌情況，分析配伍禁忌原因，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 數(shù)據(jù)來源

在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，以“燈盞花素+配伍禁忌”“燈盞花素+臨床應用”“燈盞花素+安全用藥”“燈盞花素+合理用藥”“燈盞花素+安全性評價”為關鍵詞進行檢索。共檢索到燈盞花素配伍禁忌相關報告46篇，涉及31個藥物；查詢配伍藥物的酸堿值，按照藥物酸堿性分類匯總配伍禁忌現(xiàn)象及其驗證試驗，結合注射用燈盞花素不良反應報告患者用藥情況，分析配伍禁忌原因及禁忌用藥造成的風險。

2 結果

2.1 與常用溶劑的配伍禁忌

燈盞花素與pH較低的溶劑共用可使藥物析出而發(fā)生沉淀現(xiàn)象(見表1)，二者存在配伍禁忌。

表1 燈盞花素與常用溶劑配伍禁忌情況

2.2 與低pH藥物的配伍禁忌

燈盞花素在pH較低的酸性溶液中可出現(xiàn)渾濁或沉淀現(xiàn)象(見表2)，存在配伍禁忌。

表2 燈盞花素與pH較低藥物配伍禁忌情況

(續(xù)表)

2.3 與pH較高藥物的配伍禁忌

燈盞花素在pH較高的堿性溶液中可使溶液變色(見表3)，存在配伍禁忌。

表3 燈盞花素與pH較高藥物配伍禁忌情況

(續(xù)表)

2.4 與蛋白質類藥物的配伍禁忌

蔣瓊華[41]報道注射用燈盞花素與腦蛋白水解物配伍禁忌用藥1例，患者先予注射用燈盞花素 20 mg+5% GS 250 ml，再予腦蛋白水解物20 ml+5% GS 250 ml，輸液管中藥液立即出現(xiàn)乳白色絮狀物；查閱相關標準顯示腦蛋白水解物pH為10.5～12.5[42]。

2.5 配伍禁忌用藥與非預期ADR

注射用燈盞花素不良反應的歷史數(shù)據(jù)8611例中，有2082例(24.18%)涉及以上配伍禁忌藥品；275例出現(xiàn)非預期不良反應/癥狀，占非預期報告總數(shù)的11.17%；231例出現(xiàn)嚴重不良反應/癥狀，占嚴重報告總數(shù)的37.62%；51例出現(xiàn)渾濁/沉淀現(xiàn)象。見表4。

表4 配伍禁忌用藥及非預期ADR統(tǒng)計情況

(續(xù)表)

3 討論

據(jù)注射用燈盞花素的不良反應的歷史數(shù)據(jù)顯示，24.18%的患者使用了以上配伍禁忌藥品，其中231例出現(xiàn)嚴重不良癥狀，51例出現(xiàn)渾濁或沉淀現(xiàn)象。說明配伍禁忌用藥會因藥物理化性質、藥動學的相互作用而發(fā)生氧化、水解聚合等反應，不僅會使藥品有效成分析出或結構改變而造成藥物變色、沉淀或藥效的降低，還可能誘發(fā)不良反應，增加用藥風險[43]。

注射用燈盞花素與pH較低或較高的藥物存在配伍禁忌，究其原因為藥物自身理化性質所致。燈盞花素含燈盞花乙素(4′，5，6-三羥基黃酮-7葡萄糖醛酸苷)、燈盞花甲素(4′，5-二羥基黃酮-7葡萄糖醛酸苷)等黃酮類化合物，以燈盞花乙素為主要有效成分。結構中含有羧基和酚羥基等酸性基團顯酸性，且自身的理化性質決定了其難溶于水，可溶于弱堿性溶液，但性質極不穩(wěn)定，易轉化為其他黃酮類化合物而失去療效[44-45]。為了增加溶解度、穩(wěn)定藥物性質，生產(chǎn)過程中將燈盞花素制成易溶解、性質更穩(wěn)定的葡萄糖醛酸鹽(注射用燈盞花素)，呈弱堿性(pKa值為3.35)[46]。當燈盞花素葡萄糖醛酸鹽與pH偏低的溶液配伍時，4′碳原子上的鹽離子會被H+取代而還原為燈盞花素葡萄糖醛酸苷，不溶于水，從而出現(xiàn)渾濁或沉淀。李煜[47]的研究表明注射用燈盞花素在pH低于4.2的溶液中藥液的濁度會隨著pH的降低而增加；蔣三元等[48]的研究表明注射用燈盞花素在pH低于4.0的溶液中藥液出現(xiàn)混濁的時間隨著pH的降低而減少。故藥品說明書中明確規(guī)定注射用燈盞花素不得使用pH低于4.2的溶液稀釋后使用，而葡萄糖注射液的pH為3.2～6.5，因此現(xiàn)行版說明書刪除了葡萄糖注射液作為注射液燈盞花素的溶劑使用。

聯(lián)合用藥會因藥物化學成分的差異和酸堿度變化，使藥液中的不溶性微粒數(shù)增加，造成有效成分的析出而使藥液顏色發(fā)生變色[49]。黃酮的基本結構為色原酮的第2位碳原子連接一個苯基，色原酮無色，但在2位碳原子引入苯環(huán)后，會形成交叉共軛體系，通過電子轉移、重排，使共軛鏈延長而產(chǎn)生顏色，故燈盞花素一般呈淡黃色至黃色。有研究表明[50]，燈盞花素水溶液的穩(wěn)定性隨著pH的升高而迅速降低。隨著pH的增加，燈盞花素葡萄糖醛酸苷鹽上的7-葡萄糖醛酸苷發(fā)生裂解，生成4′，5，6-三羥基黃酮鹽，促進電子位移和重排，使溶液顏色加深，故注射用燈盞花素與pH較高的溶液合用時可使溶液顏色加深。

另外，有研究指出[51]，注射用燈盞花素含甾醇、鞣質、樹脂、樹膠、揮發(fā)油、兒茶酚、糖等化合物，其中的鞣質成分可與蛋白質結合生成沉淀，故注射用燈盞花素在與蛋白質類藥物合用時可產(chǎn)生沉淀現(xiàn)象。

因此，臨床使用注射用燈盞花素時應選擇在氯化鈉注射液溶解后使用，并盡量單獨使用，嚴禁與其他藥物混合使用，且應謹慎聯(lián)合用藥。如確需聯(lián)合應用其他藥物時，應謹慎考慮用藥間隔時間、藥物性質、藥物相互作用等問題，應適當進行沖管，并加強監(jiān)護。