王愛煜

（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，山東 濟(jì)寧，272104）

塞曲司特 Seratrodast，適用于治療輕、中度支氣管哮喘。由日本武田公司開發(fā)，1995 年 12月在日本上市。2003 年常州華生制藥有限公司獲得塞曲司特原料和片劑生產(chǎn)批文，開始在國(guó)內(nèi)上市。次年獲得顆粒劑生產(chǎn)批文，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司也獲得塞曲司特的顆粒劑生產(chǎn)批文。南京制藥廠有限公司和山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司先后于 2004 年和 2007 年獲得塞曲司特原料藥和片劑生產(chǎn)批文。2007 年 5 月，魯抗醫(yī)藥的塞曲司特片獲得國(guó)家“新藥證書”（國(guó)藥證字H20070025），2008 年 11 月獲得“國(guó)家重點(diǎn)新產(chǎn)品證書”（項(xiàng)目編號(hào) 2008GRC60109）。塞曲司特逐漸在國(guó)內(nèi)支氣管哮喘治療領(lǐng)域嶄露頭角。

1 塞曲司特療效綜述

支氣管哮喘是世界范圍的嚴(yán)重危害人類健康的常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有超過(guò)1 億的哮喘患者。當(dāng)前，臨床上哮喘治療藥物主要有糖皮質(zhì)激素、β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑等。其中，如長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素，部分人群可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)多種疾病。而β2激動(dòng)劑系支氣管舒張劑，本身并無(wú)抗炎作用。對(duì)于中度和重度哮喘，僅靠β2 激動(dòng)劑的使用，不僅效果低微，甚至有害健康，因?yàn)閱渭兊厥褂弥夤苁鎻垊┻M(jìn)行治療，很可能會(huì)掩蓋炎癥的發(fā)展，反而加重氣道高反應(yīng)性，貽誤病情。

支氣管哮喘的發(fā)病過(guò)程有多種細(xì)胞參與，涉及多種炎性介質(zhì)。在支氣管收縮和氣道反應(yīng)性亢進(jìn)方面，炎性介質(zhì)發(fā)揮的重要作用不容忽視。炎性介質(zhì)主要包括白三烯、組胺、激肽、血栓素 A2等，因此在治療支氣管哮喘研究中，開發(fā)炎性介質(zhì)抑制劑藥物成為一個(gè)重要的方向。臨床治療中的扎魯司特和孟魯司特正是白三烯受體拮抗劑的常用藥物，而血栓素 A2 以其強(qiáng)大的平滑肌收縮作用，可致支氣管收縮引發(fā)哮喘。作為治療哮喘的首個(gè)血栓素 A2 受體拮抗劑藥物，塞曲司特還具有部分抑制白三烯釋放的功效。自 1995 年研發(fā)上市以來(lái)，該藥物在日本市場(chǎng)效果顯著，相關(guān)臨床研究結(jié)果證實(shí)，其對(duì)治療支氣管哮喘具有確切療效和安全性，得到廣泛使用。

相關(guān)研究表明，塞曲司特的不良反應(yīng)發(fā)生率在 5.7% 以下，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)[1]。本品與支氣管擴(kuò)張劑和甾體激素不同，對(duì)于已發(fā)作的哮喘無(wú)法立即緩解其癥狀，而是通過(guò)改善肺功能，有效抑制哮喘的產(chǎn)生和發(fā)展，可降低激素用量。肝功能不全患者服用本品有時(shí)會(huì)引起黃疸或肝功能異常，并偶見急性肝炎的報(bào)告，因此應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝臟功能。

2 塞曲司特臨床研究

2.1 臨床有效性和安全性

I 期臨床以健康男性為受試者，每日單次給藥（40mg、80mg、120mg 和 160mg）持續(xù)一周，確認(rèn)其安全性。II 期臨床前期以成人支氣管哮喘患者為對(duì)象，以劑量 40mg/d 和 80mg/d 給藥，推算確定臨床用藥量。II 期臨床后期以特異反應(yīng)性型、混合型支氣管哮喘患者為對(duì)象進(jìn)行雙盲試驗(yàn)，病人分為安慰劑、40mg/d 和 80mg/d 三組，中等程度以上改善率分別為 19.4%、40.8% 和48.6%。結(jié)果表明，三組之間安全性方面無(wú)差異，受試者消化道癥狀、肝功能檢查未見異常，塞曲司特效果顯著，兩周后即有明顯改善。III 期臨床以鹽酸氮?斯丁為對(duì)照，進(jìn)行雙盲試驗(yàn)。結(jié)果顯示，在效能和安全性方面，塞曲司特均優(yōu)于對(duì)照組，中等程度以上改善率 51.3%。綜合臨床研究表明，本品長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)率較低[2]。

臨床期間開展的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)和雙盲比較研究試驗(yàn)，以普通支氣管哮喘患者（65 歲以下）為研究對(duì)象，每天 1 次給予塞曲司特片 80mg，持續(xù) 8 周，以及以老年（65歲以上）支氣管哮喘患者為對(duì)象，每天 1 次以塞曲司特片 40mg 開始治療，然后根據(jù)癥狀適當(dāng)增加劑量至每天 80mg，持續(xù) 12 周，最終的中等程度以上改善率達(dá) 48.8%，證明了該藥物的有效性[2]。

2.2 國(guó)內(nèi)研究評(píng)價(jià)

塞曲司特在國(guó)內(nèi)上市后不久，即引起相關(guān)哮喘病診療專家的注意，因其與扎魯司特和孟魯司特具有類似的治療方向和作用機(jī)理，因此多從與這兩個(gè)藥物進(jìn)行比較中對(duì)塞曲司特進(jìn)行研究和評(píng)價(jià)。

殷凱生等人探討塞曲司特與扎魯司特治療支氣管哮喘的隨機(jī)雙盲多中心臨床研究。評(píng)價(jià)二類新藥塞曲司特（血栓烷 A2受體阻滯劑）治療支氣管哮喘的有效性和安全性。結(jié)果表明，塞曲司特片與扎魯司特（白三烯受體拮抗劑）在治療支氣管哮喘方面的療效相類似，不良反應(yīng)少且輕微，是支氣管哮喘臨床治療中安全、有效的藥物[3]。

李欣等人探討國(guó)產(chǎn)塞曲司特顆粒治療支氣管哮喘的療效和安全性，研究結(jié)果提示，塞曲司特顆粒劑與孟魯司特片對(duì)哮喘的治療療效相似，是治療支氣管哮喘安全、有效的新藥[1]。

楊曉春、孫耕耘等人通過(guò)對(duì)塞曲司特片劑進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、雙模擬、陽(yáng)性藥對(duì)照的臨床試驗(yàn)，通過(guò) 8 周的臨床觀察，證明塞曲司特能顯著改造輕中度支氣管哮喘患者的臨床癥狀和肺通氣功能，其綜合療效與孟魯司特相近[4]。

吉林大學(xué)第一醫(yī)學(xué)院呼吸科的研究還表明，塞曲司特與布地奈德聯(lián)合應(yīng)用在支氣管哮喘的治療上，有著廣闊的臨床診療應(yīng)用前景[5]。

潘炯偉等人在《塞曲司特聯(lián)合孟魯司特治療支氣管哮喘療效觀察》中，也對(duì)塞曲司特治療支氣管哮喘的療效做了肯定[6]。

3 塞曲司特市場(chǎng)態(tài)勢(shì)

3.1 市場(chǎng)分布和供給

據(jù) IQVIA（艾昆緯，原 IMS）樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，塞曲司特片在日本、中國(guó)、印度上市。日本原研生產(chǎn)商 Teva takeda yakuhi（武田テバ薬品株式會(huì)社），商品名 Bronica?，有 80mg 和 40mg兩種規(guī)格。印度有 3 家仿制藥上市，規(guī)格均為 80mg。2019 年全球銷售額約 278 萬(wàn)美元（見表1）。在國(guó)內(nèi)，一度有 4 家企業(yè)生產(chǎn)塞曲司特原料和制劑，包括片劑和顆粒劑。但國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 2012 年 12 月發(fā)布了《關(guān)于注銷塞曲司特顆粒等 596 個(gè)藥品批準(zhǔn)文號(hào)的通知》。目前，NMPA 官網(wǎng)顯示，有三家企業(yè)擁有塞曲司特原料和片劑生產(chǎn)批文，分別是常州華生制藥有限公司、南京制藥廠有限公司、山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格均為 40mg。當(dāng)前，國(guó)內(nèi)塞曲司特廠家的片劑產(chǎn)能遠(yuǎn)遠(yuǎn)可以滿足塞曲司特片的生產(chǎn)，該產(chǎn)品市場(chǎng)銷量逐年上升，從 2017 年的 163萬(wàn)片增至 2019 年的 265 萬(wàn)片。2020 年，受新冠肺炎疫情影響，人群普遍注意呼吸道疾病預(yù)防，日常的臨床治療用藥量急劇下滑，實(shí)際產(chǎn)量縮減至 180 萬(wàn)片。

表1 塞曲司特片國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)銷售情況（單位：美元）Table 1 Sales of Oversea Market of Seratrodast Tablets (unit: USD)

3.2 市場(chǎng)需求和推廣

哮喘病是世界衛(wèi)生組織認(rèn)定的四大頑癥之一，據(jù) WHO 統(tǒng)計(jì)，全世界約有 2.75 億哮喘病患者，每年用于哮喘的醫(yī)療費(fèi)用超過(guò)30億美元。我國(guó)目前有4000萬(wàn)哮喘慢性病患者，且數(shù)量還在增加，國(guó)內(nèi)呼吸系統(tǒng)用藥市場(chǎng)規(guī)模逾百億元。近年來(lái)，隨著大氣污染持續(xù)加重，特別是霧霾天氣導(dǎo)致的環(huán)境惡化，支氣管哮喘的發(fā)病率持逐年上升態(tài)勢(shì)，用于治療支氣管哮喘的醫(yī)療費(fèi)用正逐年增長(zhǎng)。

塞曲司特片 2009 年即進(jìn)入浙江省醫(yī)保目錄，其類別界定為呼吸系統(tǒng)藥物-平喘藥物-白三烯拮抗藥物。經(jīng)過(guò)多年的銷售跟進(jìn)，產(chǎn)品覆蓋全省主要城市和醫(yī)院，形成較為穩(wěn)定的客戶群。在山西、河北、陜西等呼吸性疾病高發(fā)地區(qū)，該產(chǎn)品也占有一定的市場(chǎng)份額。今年，隨著新冠肺炎疫情得到控制，人們外出交往活動(dòng)變得越來(lái)越頻繁，呼吸系統(tǒng)用藥的臨床使用量回升趨勢(shì)明顯，市場(chǎng)向好。

塞曲司特目前雖不在國(guó)家醫(yī)保目錄內(nèi)，但通過(guò)多年的臨床實(shí)踐，已經(jīng)積累了一定的市場(chǎng)聲譽(yù)。應(yīng)結(jié)合我國(guó)哮喘病治療實(shí)際，持續(xù)加大塞曲司特的學(xué)術(shù)推廣力度，不斷拓寬院外市場(chǎng)，加強(qiáng)與基層和社區(qū)終端醫(yī)療機(jī)構(gòu)的合作，針對(duì)重點(diǎn)地區(qū)和特定人群，尤其是支氣管哮喘慢性病患者，著力宣傳“哮喘是能夠控制的”科學(xué)理念，開展安全用藥知識(shí)培訓(xùn)，引導(dǎo)患者積極治療，合理用藥，提高藥物可及性，以更全面詳實(shí)的臨床數(shù)據(jù)支持醫(yī)保目錄的增補(bǔ)納入，惠及群眾健康。

3.3 市場(chǎng)發(fā)展和趨勢(shì)

國(guó)務(wù)院辦公廳頒布的《中國(guó)防治慢性病中長(zhǎng)期規(guī)劃（2017-2025 年）》，將慢性病治療提升到國(guó)家衛(wèi)生健康事業(yè)的戰(zhàn)略高度，并強(qiáng)調(diào)指出，到 2025 年，將在全國(guó)范圍內(nèi)有效控制慢性病危險(xiǎn)因素，逐步提高我國(guó)居民的健康和期望壽命，并有效控制和降低慢性病醫(yī)療支出負(fù)擔(dān)。以孟魯司特、塞曲司特為代表的支氣管哮喘病治療藥物，正擔(dān)負(fù)著越來(lái)越重要的應(yīng)對(duì)慢性呼吸系統(tǒng)疾病的歷史使命。

塞曲司特主要的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)藥物扎魯司特，多年前已在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)退市，并于 2019 年調(diào)出國(guó)家醫(yī)保目錄，而孟魯司特仍廣泛應(yīng)用于哮喘病治療臨床領(lǐng)域。塞曲司特上市時(shí)間較晚，療效確切，服用方便，不受進(jìn)食影響，還可與其他藥物——抗生素、氨茶堿、β2 受體激動(dòng)劑及糖皮質(zhì)激素等——合用，用量一日一次，零售使用約合 13 元/日，支出費(fèi)用較少。綜合臨床診治需要和政策因素，塞曲司特對(duì)孟魯司特具有一定的市場(chǎng)替補(bǔ)價(jià)值，市場(chǎng)份額有望繼續(xù)攀升，目前的市場(chǎng)容量被低估。

作為當(dāng)前國(guó)內(nèi)塞曲司特片的市場(chǎng)頭部企業(yè)，創(chuàng)建于 1960 年代中期的山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，是國(guó)有大型生物化學(xué)制藥企業(yè)、我國(guó)重要的醫(yī)藥研發(fā)生產(chǎn)基地、國(guó)家重點(diǎn)高新技術(shù)企業(yè)、全國(guó)質(zhì)量效益型先進(jìn)企業(yè)、首批國(guó)家綜合性新藥研發(fā)技術(shù)大平臺(tái)（山東）產(chǎn)業(yè)化示范企業(yè)，積累了半個(gè)多世紀(jì)的化學(xué)藥原料和制劑生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)。魯抗醫(yī)藥同時(shí)擁有塞曲司特原料生產(chǎn)批文，能夠足量供應(yīng)制劑生產(chǎn)，可充分保障市場(chǎng)供給。無(wú)論是從臨床合理用藥和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，還是鼓勵(lì)國(guó)產(chǎn)藥品仿制創(chuàng)新發(fā)展的角度，抑或是為“健康中國(guó)”的全民健康考慮，塞曲司特均具有合理擴(kuò)大應(yīng)用量的社會(huì)效益和臨床推廣價(jià)值，市場(chǎng)前景廣闊。