李甜甜，石莉程，孔輝，齊栩

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南京 210029；

2南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院呼吸內(nèi)科

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是癌癥的常見并發(fā)癥［1］。肺癌是臨床最常見的并發(fā)VTE腫瘤類型。因肺癌的組織學(xué)類型不同，VTE發(fā)病率存在一定差異，其中以腺癌并發(fā)VTE的發(fā)病率最高［2］。目前，已有約60%的肺腺癌驅(qū)動基因被確定［3］，其中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是目前研究最多且最常見的特征性肺腺癌驅(qū)動基因。VTE可縮短癌癥患者的生存時間，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量［4］。但關(guān)于肺腺癌并發(fā)VTE的預(yù)測指標(biāo)相關(guān)研究較少。我們回顧性分析了134例肺腺癌患者的臨床資料，探討肺腺癌并發(fā)VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析其在其在肺腺癌并發(fā)VTE中的預(yù)測價(jià)值?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月—2020年1月在本院住院的134例肺腺癌的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的肺腺癌；②經(jīng)相對完善的影像學(xué)檢查確診是否發(fā)生VTE；③完善EGFR基因檢測；④病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型肺癌；②既往有血栓病史；③未行EGFR基因檢測者；④病歷資料不完整者。134例患者中發(fā)生VTE43例、未發(fā)生91例。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)同意，納入者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 資料收集及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 在本院電子病歷系統(tǒng)中以出院診斷為“肺腺癌”“肺癌”“非小細(xì)胞肺癌”“支氣管肺泡癌”進(jìn)行搜索。選取肺腺癌并記錄患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并疾病、肺癌分期、EGFR突變情況、是否伴發(fā)VTE及發(fā)生部位等臨床資料。

采用SPSS24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)量資料非正態(tài)分布用M（QR）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用數(shù)值或百分比表示，用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較；將單因素分析結(jié)果中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析；采用Spearman相關(guān)分析EGFR基因突變與肺腺癌患者并發(fā)VTE的相關(guān)性；繪制受試者工作特征曲線（ROC）分析各危險(xiǎn)因素對對肺腺癌并發(fā)VTE的預(yù)測價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

VTE組男22例，女21例，年齡37～79（63.49±9.85）歲；體力狀況（performance status，PS）評分0～1分者2例、2～4分者41例；吸煙15例，飲酒12例；肺癌分期為Ⅰ～ⅢA者15例、ⅢB～Ⅳ者28例；合并高血壓15例、冠心病3例、糖尿病5例、腦血管疾病1例、慢性肺部疾病1例、慢性腎臟疾病2例；行肺癌根治術(shù)18例，中心靜脈置管22例，化療21例，放療4例，靶向藥物治療19例；外周血白細(xì)胞（8.80±3.96）×109/L，血紅蛋白（118.74±19.65）g/L，血小板（217.05±98.90）×109/L，D-二 聚 體（9.76±10.06）mg/L，白蛋白（33.85±7.30）g/L，CYFRA21-1（8.45±14.13）ng/mL，NSE（22.24±9.12）ng/mL。

非VTE者男45例，女46例，年齡35～85（63.74±9.93）歲；PS評分0～1分者37例、2～4分者54例；吸煙26例，飲酒18例；肺癌分期為Ⅰ～ⅢA者54例、ⅢB～Ⅳ者37例；合并高血壓42例、冠心病6例，糖尿病16例、腦血管疾病5例、慢性肺部疾病3例、慢性腎臟疾病3例；行肺癌根治術(shù)51例，中心靜脈置管51例，化療51例，放療8例，靶向藥物治療27例；外周血白細(xì)胞（7.10±3.01）×109/L，血紅蛋白（122.47±21.01）g/L，血小板（221.95±90.75）×109/L，D-二 聚 體（2.23±3.27）mg/L，白 蛋 白（36.91±5.61）g/L，CYFRA21-1（3.62±4.15）ng/mL，NSE（18.46±9.37）ng/mL。

兩者患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、是否合并高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管疾病、慢性肺部疾病、中心靜脈置管、肺癌根治術(shù)、化療史、放療史、靶向治療、血小板、血紅蛋白水平方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩者肺腺癌臨床分期、PS評分、白細(xì)胞、白蛋白、D-二聚體、CYFRA21-1、NSE水平比較，P均＜0.05。

134例患者中存在EGFR基因突變83例，其中并發(fā)VTE者28例，未并發(fā)VTE者55例，VTE發(fā)生率33.7%；無EGFR基因突變者51例，其中并發(fā)VTE者15例，未并發(fā)VTE者36例，VTE發(fā)生率29.7%；二者VTE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.271，P＞0.05）。

血清D-二聚體水平、PS評分是肺腺癌伴發(fā)VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR分別為1.198、5.586；95%CI分別為1.055～1.362、1.109～28.175；P均＜0.05）。

EGFR基因突變與肺腺癌并發(fā)VTE沒有相關(guān)性（相關(guān)系數(shù)為0.045，P=0.606＞0.05）。

血清D-二聚體水平截?cái)嘀等?.795 mg/L時，血清D-二聚體水平預(yù)測肺腺癌并發(fā)VTE的敏感度62.8%、特異度87.9%，曲線下面積為0.832。血清D-二聚體水平預(yù)測肺腺癌并發(fā)VTE的R OC曲線見圖1。

圖1 血清D-二聚體水平預(yù)測肺腺癌并發(fā)VTE的ROC

3 討論

靜脈血栓栓塞癥是肺癌的一種常見并發(fā)癥，肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤［5］。多項(xiàng)研究［6-8］提示靜脈血栓栓塞癥與肺癌的預(yù)后密切相關(guān)。與其他類型肺癌相比，肺腺癌發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較高，且合并VTE的患者預(yù)后更差，病死率更高，而規(guī)范的預(yù)防性抗凝可降低VTE的發(fā)生率［2，4］。因此，認(rèn)識肺腺癌并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素，做到早預(yù)防、早診斷及早治療有著十分重要的臨床意義。

本研究中并發(fā)VTE患者的年齡（63.49±9.85）歲，非VTE患者的年齡（63.74±9.93）歲，年齡在肺腺癌患者并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)方面并無顯著影響。然而，既往多項(xiàng)研究［9-10］表明，年齡是肺癌患者并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素之一，年齡越大，并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)越高，這可能與研究樣本量的大小有關(guān)。本研究表明，性別在肺腺癌患者并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)方面也無顯著影響，與相關(guān)研究結(jié)果相符［11］。但值得關(guān)注的是，不同性別的肺癌患者，其病理類型往往不同，女性患者多罹患腺癌［12-13］，而與其他類型肺癌相比，肺腺癌發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較高［2］，因此女性肺腺癌患者更應(yīng)評估并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)肺腺癌臨床分期、PS評分、白細(xì)胞、白蛋白、D-二聚體、CYFRA21-1、NSE與肺腺癌伴發(fā)VTE相關(guān)。

進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析中D-二聚體及PS評分是肺腺癌伴發(fā)VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其他研究發(fā)現(xiàn)肺腺癌伴發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素還包括：年齡、化療、放療、合并慢性肺部疾病等［11，14-16］。根據(jù)單因素分析結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，病理分期較高（ⅢB～Ⅳ期）、白細(xì)胞升高、白蛋白降低的肺腺癌患者更容易并發(fā)VTE，但進(jìn)一步的回歸分析顯示并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮可能是晚期患者多病情較重，營養(yǎng)狀態(tài)差，臥床時間增加，合并感染的機(jī)會增多，更易出現(xiàn)高凝狀態(tài)，所以應(yīng)給予足夠關(guān)注，并且采取合理的預(yù)防措施。

PS評分即體力狀況評分，是用來評價(jià)腫瘤患者日常生活能力的，體力狀況評分越高往往提示患者一般情況差，常處于惡性腫瘤晚期，免疫力低，抵抗力差，需長期臥床，容易出現(xiàn)血栓。本研究結(jié)果也顯示兩組間PS評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時Logistic回歸分析顯示，高PS評分是肺腺癌合并VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此臨床中需對病人的體力狀況進(jìn)行動態(tài)評估。血清腫瘤標(biāo)志物是指特征性存在于惡性腫瘤細(xì)胞，或由惡性腫瘤細(xì)胞異常產(chǎn)生的物質(zhì)，或是宿主對腫瘤的刺激反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)，這類物質(zhì)存在于腫瘤細(xì)胞和組織中，也可進(jìn)入血液和其他體液［17］。本研究發(fā)現(xiàn)VTE組患者血清的CYFRA21-1、NSE水平明顯高于非VTE組，然而回歸分析并未提示上述腫瘤標(biāo)志物升高是肺腺癌患者并發(fā)VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

至今尚未有關(guān)于CYFRA21-1、NSE等腫瘤標(biāo)志物與血栓形成關(guān)系的研究報(bào)道，血清腫瘤標(biāo)志物水平是否可以作為肺腺癌患者發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素還需要進(jìn)一步的研究。D-二聚體是可溶性纖維蛋白降解產(chǎn)物，健康人血液中有低水平的D-二聚體，而血栓形成相關(guān)疾病中D-二聚體水平會升高。本研究中VTE組患者D-二聚體水平顯著高于非VTE組，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相一致［11］。Logistic回歸分析顯示D-二聚體升高是肺腺癌患者發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，當(dāng)肺腺癌患者D-二聚體升高時，應(yīng)注意警惕VTE的發(fā)生，因此，臨床中應(yīng)重視肺腺癌患者的D-二聚體的動態(tài)監(jiān)測，以便及早發(fā)現(xiàn)VTE的高?；颊?，及時采取有效的預(yù)防措施，有助于降低VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但因其升高也可見于其他非血栓疾病如彌漫性血管內(nèi)凝血、惡性腫瘤、感染及腎臟疾病等，因此如患者同時存在以上情況時，應(yīng)結(jié)合其臨床表現(xiàn)以及其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)加以鑒別，避免過度診療。國內(nèi)外指南均指出，血清D-二聚體在診斷肺栓塞的價(jià)值主要體現(xiàn)在排除診斷上，并根據(jù)年齡校正臨界值，可明顯提高特異度。本研究肺腺癌合并VTE患者D-二聚體的預(yù)測價(jià)值，當(dāng)以4.795 mg/L為臨界值時，血清D-二聚體診斷VTE的敏感度62.8%，特異度87.9%。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的迅速發(fā)展，驅(qū)動基因檢測已經(jīng)成為臨床診療過程中必不可少的一部分，有研究顯示肺腺癌患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)與EGFR突變狀態(tài)有關(guān)，EGFR擴(kuò)增或突變可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)組織因子（tissue factor，TF），從而增加腫瘤的凝血活性和VTE的發(fā)生率［18］。有研究發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變是肺腺癌術(shù)后發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。然而Davidsson等［19］研究顯示，攜帶EGFR突變的肺腺癌患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較低。本研究中VTE和非VTE組EFGR突變情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且通過Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變狀態(tài)與肺腺癌伴發(fā)VTE不存在相關(guān)性（相關(guān)系數(shù)為0.045，P=0.606），與既往有關(guān)報(bào)道［20］相符。關(guān)于肺腺癌EGFR驅(qū)動基因與發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的研究結(jié)果眾說紛紜，這可能與樣本量以及忽略了一些無癥狀的VTE事件等有關(guān)。目前，關(guān)于肺腺癌EGFR基因突變與VTE關(guān)系的研究結(jié)果不一致，仍缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)證明兩者之間的確切關(guān)系，所以需要大量的前瞻性、多中心、隨機(jī)對照研究進(jìn)一步探索，明確肺腺癌EGFR基因突變與VTE之間的聯(lián)系，評估EGFR突變狀態(tài)是否可以用來預(yù)測肺腺癌患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)，從而為臨床提供依據(jù)。

綜上所述，D-二聚體升高、PS評分高是肺腺癌患者并發(fā)VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對上述影響因素的動態(tài)評估，及時發(fā)現(xiàn)并且采取有效的預(yù)防措施，從而減少VTE的發(fā)生率以及改善肺腺癌并發(fā)VTE患者的預(yù)后。本研究為單中心的回顧性研究，存在一定的局限性，未來需要多中心、大樣本量的前瞻性研究，篩選出肺腺癌患者并發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)特異性較高的變量，建立更加有效的預(yù)測模型并進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證，對改善肺腺癌患者生存質(zhì)量及預(yù)后具有積極意義。