胡麗娟，張紫金，谷海澤，李亞卿，王麗娜，谷藝凡

(華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司，河北 石家莊 050000)

0 引言

頭孢拉定為美國施貴寶制藥公司于1972年研制成功的第一代頭孢菌素，20世紀(jì)70年代投入醫(yī)藥市場，原研廠家為美國施貴寶制藥。FDA的頭孢拉定膠囊均已經(jīng)退市。

日本無此產(chǎn)品，原研制劑已經(jīng)在中國地產(chǎn)化。2018年6月28日國家食品藥品監(jiān)督管理總局(現(xiàn)為“國家藥品監(jiān)督管理局”)在《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄第十五批》中公布了0.25 g頭孢拉定膠囊的參比制劑為中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)的0.25 g的頭孢拉定膠囊(商品名為泛捷復(fù))，泛捷復(fù)為原研地產(chǎn)化產(chǎn)品。

1 儀器和試藥

1.1 儀器

電子天平(梅特勒XP26)，溶出試驗(yàn)儀(Agilent 708DS+ 850DS)，紫外-可見分光光度計(jì)(島津UV2700)，干法制粒機(jī)(江蘇開創(chuàng)GL-25)，高效液相色譜儀(日本島津)。

1.2 試藥

頭孢拉定原料藥(華北制藥股份有限公司)，乳糖(Molkerei MEGGLE Wasserburg GmbH & Co.KG)，滑石粉(廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司)，硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料股份有限公司)，明膠空心膠囊(浙江華光膠囊股份有限公司)，參比制劑：頭孢拉定膠囊(泛捷復(fù)：AAY0504)。

2 處方選擇依據(jù)或參考依據(jù)

在FDA網(wǎng)站上查到的參比制劑說明書中列出的輔料組成為輔料組分：乳糖，滑石粉，硬脂酸鎂，明膠，二氧化鈦，D&C紅色33號，D&C黃色10號，F(xiàn)D&C藍(lán)色1號，F(xiàn)D&C紅色3號。

推測內(nèi)容物中非活性成分為乳糖，滑石粉，硬脂酸鎂，膠囊殼成分為明膠，二氧化鈦，D&C紅色33號，D&C黃色10號，F(xiàn)D&C藍(lán)色1號，F(xiàn)D&C紅色3號。

3 處方工藝篩選

3.1 參比制劑剖析

通過觀察參比制劑的內(nèi)容物性狀，顆粒呈不規(guī)則狀；根據(jù)參比制劑的處方組成，推測參比制劑為干法制粒工藝。

3.2 處方工藝篩選

工藝過程為：稱量、預(yù)混、干法制粒、加入潤滑劑和助流劑、總混、灌裝、包裝。

根據(jù)參比制劑的輔料種類(乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂)，在不超過輔料的安全用量范圍的基礎(chǔ)上篩選輔料的用量；以干法制粒過程、灌裝過程、溶出曲線等作為考察指標(biāo)篩選填充劑、助流劑、潤滑劑的用量，采用單因素的方法篩選填充劑的用量，通過干法制粒的過程，確定了填充劑乳糖的用量；在確定好的乳糖用量基礎(chǔ)上外加常用量的潤滑劑、助流劑，發(fā)現(xiàn)灌裝過程出現(xiàn)粘沖，在此基礎(chǔ)上通過單因素先篩選滑石粉的用量，將滑石粉用量調(diào)整到最大量5%后粘沖問題未改善；將滑石粉用量降低到常用量0.5%，在此基礎(chǔ)上繼續(xù)單因素篩選硬脂酸鎂用量，硬脂酸鎂用量增加到2%時，粘沖問題解決，測定此處方溶出曲線，在4個介質(zhì)中15 min溶出度均≥85%，與參比制劑相似。

處方篩選及考察結(jié)果如表1所示，處方10溶出曲線對比如圖1所示。通過篩選確定最終處方為處方10。

圖1 最終確定處方四個介質(zhì)溶出曲線(15 min均≥85%)

表1 處方篩選表及考察結(jié)果

4 有關(guān)物質(zhì)檢查

色譜條件：色譜柱：C18；流動相：水、甲醇、醋酸鈉溶液和醋酸溶液的體積比為1500:400:30:6；流速：0.7～1.0 mL/min；檢測波長：254 nm。

供試品溶液配制：取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量，加流動相溶解并定量稀釋制成每1 mL中約含頭孢拉定1 mg的溶液，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。照頭孢拉定項(xiàng)下的方法測定，除頭孢氨芐外，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸，7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸不得過標(biāo)示量的1.0%；按照自身對照法計(jì)算峰面積其他單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的5倍(2.5%)，按照自身對照法[1]計(jì)算峰面積其他各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的6倍(3.0%)。處方10有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果如表2所示。

表2 有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果

5 溶出度的檢查

溶出度[1]與釋放度測定法：籃法；溶出介質(zhì)：0.1 mol/L鹽酸溶液900 mL；轉(zhuǎn)速：100 r/min；取樣時間：45 min；供試品制備：溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1 mL中約含頭孢拉定25 μg的溶液；對照品制備：取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量(相當(dāng)于平均裝量)，按標(biāo)示量加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1 mL中含頭孢拉定25 μg的溶液，濾過，取續(xù)濾液；檢測方法：紫外-可見分光光度法(通則0401)，在255 nm的波長處測定吸光度；限度為80%，應(yīng)符合規(guī)定。

6 穩(wěn)定性考察

將本品按照上市包裝(PVDC-藥用鋁箔泡罩包裝，在40 ℃，RH75%條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)6個月，詳細(xì)數(shù)據(jù)如表3、表4所示。

由表3、表4可以看出：各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求，各項(xiàng)指標(biāo)變化趨勢與參比制劑一致，并且優(yōu)于參比制劑。

表3 穩(wěn)定性考察結(jié)果(自制樣品)

表4 穩(wěn)定性考察結(jié)果(參比制劑)

7 結(jié)果分析

自制樣品生產(chǎn)過程順利，各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求，并優(yōu)于參比制劑，自制樣品在pH 1.0鹽酸溶液、pH 4.0醋酸鹽緩沖溶液、pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液、水溶液四個介質(zhì)中15 min溶出度≥85%，均與參比制劑相似；在40 ℃，RH75%條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)6個月后，樣品各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求，并優(yōu)于參比制劑。

8 結(jié)語

本文通過對頭孢拉定膠囊處方工藝的篩選，確定了最終的干法制粒工藝處方，按照確定的處方工藝制備了三批中試產(chǎn)品，中試過程中干法制粒過程流暢，顆粒均勻，灌裝過程順利裝量差異可控；本文研究干法制粒工藝過程可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)；開發(fā)的質(zhì)量控制方法準(zhǔn)確可靠，最終與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量及穩(wěn)定性對比，均優(yōu)于參比制劑，符合仿制藥質(zhì)量一致性評價要求。