西達(dá)本胺聯(lián)合化療治療外周T 細(xì)胞淋巴瘤的療效研究

賴文普 鄭潤(rùn)輝 覃鵬飛 王春燕 黃振倩 劉丹 汪雅涯 李海明 彭思達(dá) 譚獲 羅曉丹

PTCL 是一組起源于成熟T/NK 細(xì)胞的血液腫瘤,具有高度異質(zhì)性。根據(jù)2016 年WHO 造血與淋巴組織腫瘤分型,PTCL 可分為至少26 種病理亞型［1］。目前除間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)外,余PTCL 病理亞型暫無明確的一線治療方案,臨床上多以CHOP/CHOP 樣化療方案作為初治方案,但預(yù)后及療效較差,5 年總生存率僅為25%～35%［2］。組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor,HDACi)可通過表觀遺傳調(diào)控等機(jī)制作用,抑制組蛋白去乙?；傅幕钚?調(diào)控基因的表達(dá)及調(diào)節(jié)組蛋白去乙?；?發(fā)揮抗腫瘤作用［3,4］。西達(dá)本胺是我國(guó)自主研發(fā)的新型口服選擇性HDACi,本研究對(duì)比西達(dá)本胺與常規(guī)化療治療初發(fā)PTCL 患者的療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)2016 年WHO 造血與淋巴組織腫瘤診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)［1］,選取2014～2019 年在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科經(jīng)病理形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)確診的PTCL 患者31 例,排除年齡<15 歲、診斷為ALK+ALCL 及資料不全的患者。病理亞型：PTCL-非特指型10 例,結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤12 例,血管免疫母性T 細(xì)胞淋巴瘤6 例,成人T 細(xì)胞淋巴瘤3 例。將患者根據(jù)初始治療方案不同分為實(shí)驗(yàn)組(16 組)和參照組(15 例)。

1.2 方法 參照組患者采用常規(guī)化療治療,化療方案以CHOP/CHOP 樣方案為主。

實(shí)驗(yàn)組患者采用西達(dá)本胺聯(lián)合化療治療,西達(dá)本胺用法：第1～12 天,10 mg/d 口服,21 d 為1 個(gè)周期；西達(dá)本胺維持治療用法：第1～12 天,10 mg/d 口服,28 d 為1 個(gè)周期［5］。隨訪截止日期2020 年5 月31 日。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)比兩組臨床療效、生存期及不良反應(yīng)發(fā)生情況。每2 個(gè)療程根據(jù)國(guó)際淋巴瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)［6］進(jìn)行療效評(píng)價(jià),包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定及疾病進(jìn)展,總有效率=完全緩解率+部分緩解率?？偵嫫跒榧膊〈_診日期至死亡或隨訪截止日期,無進(jìn)展生存期為疾病確診日期至疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。不良反應(yīng)包括血液學(xué)及非血液學(xué)指標(biāo),血液學(xué)不良反應(yīng)：Ⅲ/Ⅳ級(jí)骨髓抑制(中性粒細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<1.0×109/L；貧血：血紅蛋白<80 g/L；血小板減少：血小板<50×109/L)；非血液學(xué)不良反應(yīng)：肺部感染、心臟毒性、乏力、嘔吐。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差() 表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 實(shí)驗(yàn)組完全緩解率62.5%高于參照組的20.0%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組總有效率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 ［n(%)］

2.2 兩組患者生存情況比較 實(shí)驗(yàn)組中位無進(jìn)展生存期、總生存期分別為8.8、28.5 個(gè)月,參照組中位無進(jìn)展生存期、總生存期分別為4.7、6.3 個(gè)月；實(shí)驗(yàn)組中位無進(jìn)展生存期、總生存期均長(zhǎng)于參照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組1 年無進(jìn)展生存率、1 年總生存率分別為50.0%(8/16)、68.8%(11/16),參照組1 年無進(jìn)展生存率、1 年總生存率分別為13.3%(2/15)、26.7%(4/15)；實(shí)驗(yàn)組無進(jìn)展生存率、1 年總生存率均高于參照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組患者無進(jìn)展生存情況(A)和總生存情況(B)比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 實(shí)驗(yàn)組中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、乏力、嘔吐及心臟毒性發(fā)生率與參照組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

西達(dá)本胺通過對(duì)腫瘤細(xì)胞的表觀遺傳調(diào)控,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡及逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等作用于腫瘤細(xì)胞,此外西達(dá)本胺可能具有抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā),恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性等作用［7］。在國(guó)內(nèi)關(guān)鍵的西達(dá)本胺臨床Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示,79 例復(fù)發(fā)/難治性PTCL 患者接受西達(dá)本胺治療的總有效率為28%,CR/未確定的完全緩解(CRu)率14%,中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為2.1 個(gè)月和21.4 個(gè)月［8］。此外,國(guó)內(nèi)多中心383 例復(fù)發(fā)/難治性PTCL 患者應(yīng)用西達(dá)本胺療效的研究結(jié)果顯示,西達(dá)本胺聯(lián)合化療組與單用實(shí)驗(yàn)組對(duì)比,有更高的總有效率及無病進(jìn)展期,且安全性良好［9］。一系列的研究結(jié)果均顯示西達(dá)本胺能有效延長(zhǎng)復(fù)發(fā)/難治性PTCL 患者的生存期。因此,在2015 年西達(dá)本胺在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/難治性PTCL 患者的治療。

西達(dá)本胺聯(lián)合化療應(yīng)用于PTCL 患者的一線治療仍在探索中［10-12］。國(guó)外HDACi 作為PTCL 一線治療的臨床研究顯示,羅米地辛聯(lián)合CHOP 方案作為初發(fā)PTCL 患者的一線治療方案結(jié)果顯示,患者總有效率為68%,完全緩解率為51%,但是出現(xiàn)明顯的血液學(xué)不良反應(yīng),化療后89%患者出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少及78%患者出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少［13］。在本次研究中,西達(dá)本胺聯(lián)合化療治療初發(fā)的PTCL 患者,結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組完全緩解率62.5%高于參照組的20.0%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；由此提示西達(dá)本胺聯(lián)合化療治療初發(fā)PTCL 患者療效較好。在生存期方面,實(shí)驗(yàn)組中位無進(jìn)展生存期、總生存期均長(zhǎng)于參照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組無進(jìn)展生存率、1 年總生存率均高于參照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由此說明西達(dá)本胺聯(lián)合化療治療初發(fā)的PTCL 明顯延長(zhǎng)了患者的生存期,并且部分患者完全緩解后使用西達(dá)本胺維持治療達(dá)長(zhǎng)期緩解,提示西達(dá)本胺維持使用可能更好地延長(zhǎng)PTCL 患者的無進(jìn)展生存期。此外,本研究結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、乏力、嘔吐及心臟毒性發(fā)生率與參照組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由此提示西達(dá)本胺聯(lián)合化療作為PTCL 患者的一線治療方案安全性較好。

綜上所述,西達(dá)本胺聯(lián)合化療治療PTCL 能改善患者的生存情況,且安全性良好,可作為PTCL 的一線治療方案。但是本研究納入病例數(shù)較少,需要進(jìn)一步多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以驗(yàn)證。