參七脈心通膠囊聯(lián)合辛伐他汀治療動(dòng)脈粥樣硬化的臨床療效觀察及對(duì)血清ox-LDL、ET-1、NO的影響

★ 黃力君 謝麗英 陳朝俊（廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 廣州 510800）

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是缺血性心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)［1］。AS的主要病變是部分動(dòng)脈脂質(zhì)沉積，逐漸發(fā)展為AS斑塊。大量的基礎(chǔ)及臨床研究表明，AS的危險(xiǎn)因素包括高脂血癥以及自體生物活性物質(zhì)如一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）代謝紊亂［2］，主要臨床表現(xiàn)為血管炎性損傷以及血管內(nèi)皮功能紊亂等，如未進(jìn)行及時(shí)有效地治療，可逐漸發(fā)展為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、缺血性腦卒中等。他汀類藥物是目前抗動(dòng)脈粥樣硬化的一線用藥［3］，他汀類藥物能降脂、穩(wěn)定斑塊、抑制動(dòng)脈粥樣斑塊的炎癥反應(yīng)，還可以保護(hù)血管內(nèi)皮功能，最終起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用［4］。參七脈心通膠囊是廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院根據(jù)陳朝俊教授20余年的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)研制的驗(yàn)方，治療動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病療效顯著。本研究將觀察參七脈心通膠囊聯(lián)合辛伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血清氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平的調(diào)節(jié)及治療動(dòng)脈粥樣硬化的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月—2018年8月間在本院腦病科住院或門診就診病例共60例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各30例。對(duì)照組男性19例，女性11例；年齡46~77歲，平均年齡（60.70±10.13）歲。觀察組男性12例，女性18例；年齡45~79歲，平均年齡（63.50±9.41）歲。兩組患者在性別、年齡等一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)證型分類標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017年發(fā)布的《動(dòng)脈粥樣硬化中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》，結(jié)合中國中醫(yī)藥出版社出版的《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》第九版教材、《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》《中醫(yī)臨床診療術(shù)語—癥候部分》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》等對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化（CAS）的相關(guān)癥候的綜合考量,擬定氣虛血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 頸動(dòng)脈粥樣硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2003年美國放射學(xué)專家共識(shí)作為頸動(dòng)脈狹窄的判定標(biāo)準(zhǔn)。增厚的定義：頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（IMT）大于1.0 mm。斑塊：（1）局限性IMT增厚凸入動(dòng)脈管腔大于0.5 mm；（2）IMT較周圍增加超過50 %；（3）IMT大于1.5 mm；符合以上3個(gè)條件之一。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合中醫(yī)氣虛血瘀證者；（2）符合頸動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)準(zhǔn)者；（3）簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）對(duì)參七脈心通膠囊的藥物組成成分過敏，或?qū)π练ニ∵^敏者；（2）肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害者；（3）妊娠期婦女；（4）具有出血性疾病或凝血功能嚴(yán)重障礙者；（5）內(nèi)分泌功能嚴(yán)重紊亂者；（6）使用糖皮質(zhì)激素者。

1.5 方法 （1）對(duì)照組予辛伐他汀片20 mg口服（批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20000009；廠家：浙江京新藥業(yè)股份有限公司；規(guī)格：20 mg/片），每日1次；（2）觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合參七脈心通膠囊2粒，每日3次，口服。合并高同型半胱胺酸、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)病的患者，治療期間給予降同型半胱氨酸、降血壓、降血糖等對(duì)癥處理。兩組治療周期均為6個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)及臨床療效評(píng)價(jià)

1.6.1 觀察指標(biāo) 重點(diǎn)觀察患者頭暈、心悸、胸悶、乏力、氣短、納差等癥狀。主癥按無癥狀、輕度、中度、重度分別計(jì)為0分、2分、4分、6分；次癥按無癥狀、輕度、中度、重度分別計(jì)為0分、1分、2分、3分，比較治療前后的癥候積分變化。

根據(jù)《內(nèi)蒙古自治區(qū)水資源綜合規(guī)劃》成果，扎賚特旗多年平均地下水資源量為3.539 8億m3，地下水資源模數(shù)約為 3.11 萬 m3/（a·km2）。 采用面積—倍比法，將扎賚特旗多年平均地下水資源量折算到相應(yīng)論證單元，項(xiàng)目區(qū)論證范圍總補(bǔ)給量計(jì)算結(jié)果為19077.1萬m3/a。將《內(nèi)蒙古自治區(qū)水資源綜合規(guī)劃》中地下水資源量折算到相應(yīng)論證單元，計(jì)算成果見表2。將面積—倍比法計(jì)算成果與均衡法計(jì)算成果相比較，可以看出，本次各論證單元地下水資源量計(jì)算結(jié)果與水資源綜合規(guī)劃面積折算成果相差誤差為1.3%～8.8%，誤差不大，故認(rèn)為均衡法計(jì)算的各論證單元地下水資源量計(jì)算結(jié)果準(zhǔn)確、合理。

1.6.2 血清檢測 檢測患者治療前后的血清ox-LDL、ET-1、N0水平，并記錄數(shù)據(jù)。

1.6.3 觀察不良反應(yīng) 兩組患者均于治療前后檢驗(yàn)血、尿、便以及肝功能、腎功能，評(píng)估藥物安全性；若出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，立即停藥并對(duì)癥處理。

1.6.4 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）顯效：治療后患者IMT較治療前減少超過20 %；（2）有效：患者治療后IMT較治療前減少10 %~20 %；（3）無效：經(jīng)過治療后，患者IMT較治療前減少小于10 %，或者IMT較治療前增加。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者癥候積分比較 兩組治療后組內(nèi)比較，中醫(yī)癥候積分均明顯下降（P＜0.01）；兩組治療后組間比較，觀察組中醫(yī)癥候積分明顯低于對(duì)照組（P＜0.01），提示觀察組對(duì)頭暈、胸悶等中醫(yī)癥狀的改善程度優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

表1 兩組治療前后癥候積分比較（，n=30） 分

表1 兩組治療前后癥候積分比較（，n=30） 分

注：與治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組比較，#P＜0.01。

組別 癥狀積分治療前 治療后觀察組 17.80±3.87 3.07±0.87*#對(duì)照組 18.10±3.40 5.80±1.30*

2.2 兩組患者治療前后IMT比較 兩組治療后組內(nèi)比較，IMT均縮小（P＜0.05）；兩組治療后組間比較，從IMT平均值看，觀察組治療效果優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。見表 2。

表2 兩組治療前后IMT比較（ ，n=30）

表2 兩組治療前后IMT比較（ ，n=30）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.01。

組別 IMT治療前 治療后觀察組 1.32±0.03 0.79±0.12*#對(duì)照組 1.33±0.03 1.00±0.13*

2.3 兩組患者治療前后臨床療效比較 觀察組總有效率為86.67 %，臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組的56.67 %（P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組臨床療效比較（n=30） 例

表4 兩組治療前后ox-LDL、ET-1、NO比較（，n=30）

表4 兩組治療前后ox-LDL、ET-1、NO比較（，n=30）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.01。

組別 ox-LDL/（mU/mL） ET-1（pg/mL） NO（umol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 40.32±0.87 13.64±1.86*# 93.97±10.45 57.77±18.90*# 60.40±6.06 96.60±24.62*#對(duì)照組 40.34±0.97 18.29±2.47* 94.36±11.57 80.05±12.32* 60.81±7.00 80.27±15.31*

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間兩組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，說明藥物治療安全可靠。

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種以脂質(zhì)代謝紊亂為特點(diǎn)的慢性進(jìn)展性疾病，其病理特征是血管內(nèi)膜損傷后脂質(zhì)浸潤，單核巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生以及泡沫細(xì)胞形成。內(nèi)皮功能障礙是AS發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)［5］，在AS發(fā)病過程中起重要的作用［6］。NO和ET-1是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的具有調(diào)節(jié)血管舒縮作用的因子。NO是由血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)釋放的一種重要的內(nèi)皮源性血管舒張因子，NO通過擴(kuò)張血管，抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附和血小板聚集，抑制平滑肌細(xì)胞增殖［7］，在維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要的作用。NO的合成減少、生物利用度降低、NO通路功能障礙等各個(gè)方面均參與了AS的發(fā)生和發(fā)展。ET-1作為NO的反向調(diào)節(jié)物，因血管內(nèi)皮損傷而增加釋放，是血管內(nèi)皮受損的重要標(biāo)志性物質(zhì)。ET-1通過激活鈣通道，增加鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞收縮，導(dǎo)致血管收縮。此外，ET-1還可調(diào)節(jié)精氨酸酶-2的活性和表達(dá)，促進(jìn)精氨酸酶-2衍生物的產(chǎn)生，降低NO的生物利用度，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及擴(kuò)大。因此，調(diào)節(jié)NO/ET-1的平衡是防治AS的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）是由附著于血管壁的LDL-C氧化修飾而成［8］。ox-LDL是內(nèi)源性炎癥反應(yīng)激活劑，作為自身抗原，ox-LDL通過刺激炎性細(xì)胞因子釋放，誘發(fā)機(jī)體的細(xì)胞免疫反應(yīng)和體液免疫，參與AS的炎癥過程，最終導(dǎo)致靶血管狹窄和供血不足。因此，阻斷ox-LDL參與的炎癥反應(yīng)，可預(yù)防和延緩AS的發(fā)生和發(fā)展［9］。

“動(dòng)脈粥樣硬化”無明確的中醫(yī)病名，根據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的頭暈、胸悶、健忘等臨床癥狀，將其歸屬于“眩暈”“胸痹”“癡呆”等范疇。AS的形成和發(fā)展是一個(gè)漸進(jìn)的過程，當(dāng)疾病尚未發(fā)展到心腦等靶器官出現(xiàn)缺血性損害時(shí)，幾乎無證可辨；但斑塊突然破裂、脫落導(dǎo)致的心腦血管急性缺血性事件卻是臨床上的突發(fā)事件，及時(shí)對(duì)易損斑塊進(jìn)行干預(yù)治療，將疾病消滅在萌芽狀態(tài)，這也是中醫(yī)“上工治未病”的體現(xiàn)。參七脈心通膠囊是廣東省名中醫(yī)陳朝俊教授以“益氣活血”為法研制而成的治療動(dòng)脈粥樣硬化心腦血管疾病的經(jīng)驗(yàn)方。陳教授臨證20余年，認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病常見本虛標(biāo)實(shí)，以氣虛為本，痰瘀內(nèi)阻為標(biāo)，因氣虛不能鼓動(dòng)，痰瘀互結(jié)，阻滯經(jīng)脈，最終導(dǎo)致氣血不通，氣虛血瘀為主要病機(jī)。參七脈心通膠囊由紅參、三七、黃芪、川芎、丹參、土鱉蟲、郁金、山楂等飲片組成。其中，紅參、黃芪用量大，為君藥，益氣扶本，鼓動(dòng)陽氣以行滯化濁；川芎、三七有養(yǎng)血活血通絡(luò)之功；郁金開通郁結(jié)，可暢通氣機(jī)；土鱉蟲為蟲藥、性咸，善走竄，破血逐瘀；丹參、山楂活血化瘀。全方有扶正祛邪，行氣活血通絡(luò)之功效。

該研究結(jié)果表明，兩組治療后中醫(yī)癥候積分均明顯下降，均能縮小頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，且觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。與治療前比較，兩組治療后均出現(xiàn)血清NO水平上升、ET-1水平下降，提示兩組均能通過調(diào)節(jié)NO/ET-1的平衡達(dá)到抗AS、改善頭暈、乏力等中醫(yī)臨床癥狀的作用，以觀察組效果更為明顯（P＜0.01）。兩組治療后均能降低血清ox-LDL水平，提示觀察組、對(duì)照組通過阻斷ox-LDL參與特異性炎癥反應(yīng)，預(yù)防和延緩AS的發(fā)生發(fā)展，以觀察組療效更佳（P＜0.01）?；颊咧委熯^程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，參七脈心通膠囊聯(lián)合辛伐他汀能通過調(diào)節(jié)NO/ET-1的平衡，抑制ox-LDL的水平，起到抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮功能以及縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、改善中醫(yī)臨床癥狀、提高療效的作用，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。