寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的原發(fā)灶局部治療進展

侯惠民， 劉 明

一直以來，轉(zhuǎn)移性前列腺癌，尤其是初診既有轉(zhuǎn)移的前列腺癌的治療方式以內(nèi)分泌治療為代表的姑息性治療為主。隨著諸多研究的進展發(fā)現(xiàn)，針對新診斷的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的原發(fā)灶進行局部治療可以改善患者的總生存期(overall survival,OS)和腫瘤特異性生存(cancer-specific survival,CSS)情況[1]，但由于缺乏證據(jù)等級較高的研究，是否應該開展寡轉(zhuǎn)移的原發(fā)灶局部治療以及如何篩選合適患者尚無統(tǒng)一定論。本文就寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的原發(fā)灶局部治療進展進行綜述。

1 寡轉(zhuǎn)移前列腺癌局部治療的依據(jù)

早在20世紀90年代就有學者提出前列腺癌寡轉(zhuǎn)移的概念[2]，認為寡轉(zhuǎn)移是介于局限性疾病到廣泛轉(zhuǎn)移的一種中間狀態(tài)，是疾病開始無法局限在前列腺內(nèi)但尚未形成廣泛轉(zhuǎn)移的階段。隨著診斷和治療技術(shù)的提高，微小的轉(zhuǎn)移灶更容易被發(fā)現(xiàn)，而且手術(shù)和放療的技術(shù)也愈加成熟，人們開始探索對于寡轉(zhuǎn)移癌患者進行局部治療的可行性。目前，在其他轉(zhuǎn)移性腫瘤(包括腎癌、膠質(zhì)母細胞瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌等)已經(jīng)有了類似的研究結(jié)果[3-6]，證實針對原發(fā)灶的減瘤手術(shù)、放療或根治性治療可以延長患者整體的生存期。目前對于轉(zhuǎn)移性前列腺癌的原發(fā)灶局部治療有一定的理論依據(jù)。Haffner等[7]利用全基因組測序和分子病理方法追溯了致死性前列腺癌的初始來源，發(fā)現(xiàn)其來源于原發(fā)灶內(nèi)較小且級別較低的腫瘤灶，而不是體積占比較大、分級較高或已經(jīng)有淋巴轉(zhuǎn)移的病灶，在一定程度上說明對原發(fā)灶進行局部治療可能會減少致死性前列腺癌轉(zhuǎn)移灶的生成。Heidenreich等[8]發(fā)現(xiàn)，即使在接受6個月標準的內(nèi)分泌治療后，根治性前列腺癌標本內(nèi)依然含有100%活性的前列腺癌細胞，這說明單純內(nèi)分泌治療無法完全控制原發(fā)灶內(nèi)的腫瘤活性，而根治性治療則可以有更好的控制效果。Cifuentes等[9]利用PC3-Luc細胞和裸鼠建立原發(fā)灶可切除的轉(zhuǎn)移性前列腺癌腫瘤模型，并通過對小鼠原發(fā)灶的切除觀察腫瘤灶的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在對原發(fā)灶進行減瘤手術(shù)后，手術(shù)組小鼠的轉(zhuǎn)移灶大小較對照組明顯縮小且數(shù)目減少，手術(shù)組小鼠轉(zhuǎn)移灶較接受手術(shù)前也有縮小。這些研究說明對于原發(fā)灶的治療可能會讓患者獲益。

2 寡轉(zhuǎn)移的概念

目前已有較多的關(guān)于寡轉(zhuǎn)移的回顧性研究結(jié)果發(fā)表，但學界對于寡轉(zhuǎn)移的定義尚未有明確的統(tǒng)一。Singh等[10]研究發(fā)現(xiàn)，當患者的轉(zhuǎn)移灶在5個及以內(nèi)時，其整體生存期明顯優(yōu)于轉(zhuǎn)移灶在5個以上的患者。Gandaglia等[11]認為轉(zhuǎn)移灶的特性和部位與轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的生存預測有很大關(guān)系。因此，目前針對前列腺癌寡轉(zhuǎn)移的研究一般將轉(zhuǎn)移數(shù)目限制在5個以內(nèi)且有部位的限制，部分研究允許涵蓋盆腔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。但由于年代不一，文獻所采用的檢測手段有所差異，早期的診斷指標以骨掃描作為主要判斷依據(jù)，而近期研究則以正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)作為主要指標。見表1。

表1 既往研究的患者納入標準

3 局部減瘤手術(shù)/前列腺癌根治術(shù)在寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者中的應用

目前包括歐洲泌尿外科學會(European Association of Urology,EAU)、美國泌尿外科學會(American Urology Association,AUA)、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南在內(nèi)的主流觀點依舊認為，已經(jīng)存在轉(zhuǎn)移的患者應接受以內(nèi)分泌治療為主的系統(tǒng)性治療，但一些基于數(shù)據(jù)庫的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)有轉(zhuǎn)移的患者在接受原發(fā)病灶的局部治療后，其OS和CSS均有改善。Culp等[21]納入美國SEER數(shù)據(jù)庫2004—2010年的8 185例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者進行分析，其中245例患者接受根治性前列腺癌切除術(shù)(radical prostatectomy,RP)，129例患者接受近距離照射(brachytherapy,BT)。分析結(jié)果顯示，RP組和BT組在5年OS方面均優(yōu)于原發(fā)灶未治療組(67.4% vs 52.6% vs 22.5%)，且均可以獨立減少疾病特異性死亡率(disease-specific mortality,DSM)，RP組可減少62% DSM(HR=0.38，95%CI：0.27～0.53)，BT組可減少32% DSM(HR=0.68，95%CI：0.49～0.93)。為了確保這種差異是由于治療方法而不是基線資料的不一致造成的，Antwi和Everson[22]對數(shù)據(jù)進行了傾向性評分分析處理(propensity score analysis)，其研究納入2004—2010年SEER數(shù)據(jù)庫的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者7 858例，其中RP組222例(2.8%)，BT組120例(1.5%)，隨訪數(shù)據(jù)截至2012年12月31日。分析結(jié)果顯示，RP組和BT組的全因死亡率均較非局部治療組有明顯改善(RP組HR=0.27，95%CI：0.20～0.38；BT組HR=0.43，95%CI：0.31～0.59)，腫瘤特異性死亡率也有改善(RP組HR=0.28，95%CI：0.20～0.39；BT組HR=0.46，95%CI：0.33～0.64)。進一步分析對于M1a(RP組HR=0.18，BT組HR=0.29)、M1b(RP組HR=0.22，BT組HR=0.49)、M1c(RP組HR=0.23，BT組HR=0.36)患者，均可以降低其腫瘤特異性死亡率。以上的分析并未納入腫瘤負荷、轉(zhuǎn)移部位等相關(guān)指標，因此針對的是整體人群進行分析，有部分學者開始對患者進行篩選，以期得到更適宜的標準。Fossati等[23]對數(shù)據(jù)進行了預測分析，他們納入SEER數(shù)據(jù)庫2004—2011年的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者共8 197例，其中接受局部治療患者628例(7.7%)。建立預測模型進行分析發(fā)現(xiàn)，在預測腫瘤特異性死亡率<40%的患者中，接受局部治療的患者3年的腫瘤特異性死亡率會有明顯下降，而對于預測腫瘤特異性死亡率≥40%的患者則無明顯獲益。因此，研究者認為，對于接受局部治療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，應該進行篩選后再進行研究。以上的研究均是基于美國SEER數(shù)據(jù)庫得到的數(shù)據(jù)，雖然帶來了很大意義，但其中也存在較大的偏倚。Chapin等[24]認為，SEER數(shù)據(jù)庫的資料均為回顧性數(shù)據(jù)，接受局部治療的患者其身體狀況和腫瘤程度更好，具有選擇性偏倚。SEER數(shù)據(jù)庫中無法得到外放射治療的部位信息，因此以上研究均納入的是內(nèi)照射治療的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)庫中缺乏包括內(nèi)分泌治療在內(nèi)的系統(tǒng)性治療數(shù)據(jù)，對于轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者來說，系統(tǒng)性治療可以起到關(guān)鍵的治療作用，因此，雖然研究結(jié)果令人振奮，但其準確程度還需要進一步證實。Heidenreich等[8]發(fā)表了一項病例對照研究，共納入61例骨轉(zhuǎn)移患者，其中骨轉(zhuǎn)移病灶≤3處，無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且對內(nèi)分泌治療反應良好[接受標準新輔助內(nèi)分泌治療6個月后前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen,PSA)<1 ng/ml]的23例患者作為手術(shù)組，接受RP，38例患者接受標準內(nèi)分泌治療，中位隨訪時間分別為34.5個月和47個月。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)組延長了患者到達去勢抵抗型前列腺癌(causation-resistant prostate cancer,CRPC)的時間(手術(shù)組40個月，對照組29個月)和無臨床進展生存時間(手術(shù)組38.6個月，對照組28.5個月)，腫瘤特異性生存率也得到了改善(95.6% vs 84.2%，P=0.043)，但OS并沒有差異。最后研究者認為，對于內(nèi)分泌治療反應良好且轉(zhuǎn)移負荷較低的患者可以采用原發(fā)灶減瘤治療。但是該研究對照組中有12例患者對內(nèi)分泌治療反應不佳(PSA未達到1 ng/ml)，研究者并未就此作出解釋，因此也可能存在一定偏倚。該研究還對手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥進行分析，結(jié)果顯示接受手術(shù)的患者并無Clavien Ⅵ～Ⅴ級并發(fā)癥發(fā)生，Ⅰ～Ⅲ級并發(fā)癥也與對照組無顯著差異。Gandaglia等[18]對接受RP的寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者圍手術(shù)期和長期隨訪進行了分析。研究共納入11例寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者(骨轉(zhuǎn)移病灶≤5個，伴或不伴盆腔/腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，接受RP和擴大盆腔淋巴結(jié)清掃。結(jié)果顯示11例患者中10例淋巴結(jié)陽性，8例切緣陽性，2例在圍手術(shù)期發(fā)生Ⅲ級并發(fā)癥，8例接受輸血。最終10例接受了輔助內(nèi)分泌治療，平均隨訪63個月(最短隨訪時間60個月)，7年無臨床進展生存率和CSS分別為45%和82%。該研究為寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者接受RP提供了安全性和長期隨訪的證據(jù)。國內(nèi)李高翔等[20]也報道了一項回顧性研究，共納入247例接受RP的前列腺癌患者，其中25例為寡轉(zhuǎn)移[定義為轉(zhuǎn)移灶≤5個且局限于骨和淋巴結(jié)(無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移)]，選擇局限性前列腺癌患者222例為對照組，寡轉(zhuǎn)移組術(shù)前PSA等指標均高于對照組，因此未對生存性數(shù)據(jù)進行分析。研究者主要對術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況進行分析比較，結(jié)果顯示寡轉(zhuǎn)移組共6例(24.0%)患者發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，其中嚴重并發(fā)癥(Ⅲ～Ⅳ級)1例(4.0%)，對照組共49例(22.1%)患者發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，其中嚴重并發(fā)癥(Ⅲ～Ⅳ級)7例(3.2%)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。證明對于寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者進行RP是安全的。目前尚無前瞻性研究結(jié)果的相關(guān)報道，M.D. Anderson中心正在進行一項關(guān)于轉(zhuǎn)移性前列腺癌的系統(tǒng)性治療對照系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療(放療或手術(shù))的隨機、前瞻性、多中心的Ⅱ期臨床研究(NCT01751438)。入組標準為對內(nèi)分泌治療反應良好，接受內(nèi)分泌治療不超過半年的M1[美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)標準]患者，入組后隨機分配至內(nèi)分泌治療組和確切治療組。確切治療組在系統(tǒng)性治療的基礎(chǔ)上根據(jù)患者情況選擇前列腺切除或放射治療，主要觀察終點為無進展生存(progression-free survival,PFS)。該研究計劃納入180例患者，預計在2019年3月完成。

4 放射性治療在寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者中的應用

關(guān)于SEER數(shù)據(jù)庫的幾項研究結(jié)果[21-23]顯示，轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者接受針對原發(fā)灶的BT會獲得OS和腫瘤特異性死亡率的獲益。Satkunasivam等[25]納入2004—2009年SEER數(shù)據(jù)庫的4 069例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)調(diào)強放射治療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)組患者有腫瘤特異性死亡率獲益(3年OS為72%，CSS為82%)，而適形放療(conformal radiation therapy,CRT)和非局部治療組在3年OS(37%，34%)和CSS方面(49%，46%)并無獲益。研究者認為，這是由于接受CRT的患者其腫瘤惡性程度、轉(zhuǎn)移負荷均高于另外兩個治療組導致的。Cho等[26]進行了一項病例對照研究，共納入140例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，其中38例患者接受前列腺原發(fā)灶放療，39例患者接受姑息性放療，63例患者未行放療。結(jié)果顯示接受前列腺局部放療組3年OS優(yōu)于未接受局部治療組(69% vs 43%，P=0.004)，3年無生化失敗生存率也有獲益(52% vs 16%，HR=0.43，P=0.015)。HORRAD研究納入了432例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受外放射治療和不接受外放射治療的患者其OS并無差異(HR=0.90，95%CI：0.70～1.14)，但是亞組分析顯示對于轉(zhuǎn)移灶少于5個的患者外放射治療可能會獲益(HR=0.68，95%CI：0.41～1.10)[27]。Parker等[28]發(fā)表了STAMPEDE的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，該研究隨機入組117個中心2 061例新診斷的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，治療組采用標準內(nèi)分泌治療聯(lián)合外放射，外放射可以采用每日照射(4周總劑量55 Gy，1 082例)或每周照射(6周總劑量36 Gy，979例)，對照組則為標準內(nèi)分泌治療(1 029例)。并且進行亞組分析，將滿足以下兩點的患者認為高腫瘤負荷組，包括存在4個或以上轉(zhuǎn)移灶且至少有1個轉(zhuǎn)移灶位于脊柱或盆腔外；或存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。分析結(jié)果顯示治療組患者在無失敗生存(failure-free survival)方面有明顯獲益(HR=0.76，95%CI：0.68～0.84)，但在OS、PFS和CSS方面，治療組結(jié)果并未顯示出差異。但亞組分析結(jié)果顯示，低轉(zhuǎn)移負荷組患者在接受放射治療后，OS(HR=0.68，95%CI：0.52～0.90)、PFS(HR=0.78，95%CI：0.63～0.98)和CSS(HR=0.56，95%CI：0.47～0.90)均有獲益。因此研究者認為對于低腫瘤轉(zhuǎn)移負荷的前列腺癌患者，外放射治療可以獲得生存期獲益。

5 小結(jié)

針對寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的原發(fā)灶治療是研究的熱點，其治療效果已經(jīng)被一些回顧性研究所證實。但由于既往研究偏倚較大，且缺乏對寡轉(zhuǎn)移的明確定義，寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者接受局部治療的獲益仍未能明確。對于寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者接受根治性手術(shù)的安全性已被證實，但其獲益尚不明確。對于整體轉(zhuǎn)移前列腺癌患者的局部放射治療獲益不明確，但對于低轉(zhuǎn)移負荷的患者，外放射治療可能會有生存期獲益。雖然越來越多的文獻強調(diào)局部治療的作用，但實際上接受局部治療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者比例卻在下降(2004年7.88% vs 2012年5.53%)[29]。綜上所述，寡轉(zhuǎn)移前列腺癌原發(fā)灶局部治療的概念仍無高等級的證據(jù)支持，其收益和標準化仍需要進一步研究探索。