降鈣素原水平指導重癥加強護理病房抗生素停用的臨床價值

李娜，周華忠，華棟成

據(jù)報道，重癥加強護理病房(intensive care unit，ICU)患者往往因病情危重、廣譜抗菌藥物的大量使用及各種侵入性操作等原因，導致醫(yī)院獲得性感染發(fā)生率較普通病房明顯增加[1]。而不合理的抗感染治療會影響ICU重癥患者的臨床預后，也是增加細菌耐藥性的關(guān)鍵原因，因此嚴格控制抗生素使用尤為重要。近年來，降鈣素原(procalcitonin，PCT)在感染性疾病診斷中意義重大，相較于傳統(tǒng)臨床炎癥指標，其特異度及靈敏度均較高，已被廣泛用于取代傳統(tǒng)經(jīng)驗治療來指導抗感染治療[2]。但目前研究多側(cè)重于分析PCT水平對指導膿毒癥患者停用抗菌藥物時機的有效性，鮮有報道探討PCT水平指導ICU抗生素停用的臨床價值[3]。為此，筆者展開相關(guān)研究，旨在為動態(tài)監(jiān)測PCT指導抗生素合理使用提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年1月至2019年12月聯(lián)勤保障部隊第九○四醫(yī)院收治的86例ICU重癥感染患者為研究對象，本研究獲我院醫(yī)學倫理委員會批準。納入標準：(1)所有患者均入ICU 72 h內(nèi)，且臨床確診為細菌感染(細菌培養(yǎng)呈陽性)，預期在ICU停留時間>24 h；(2)年齡≥18歲；(3)知情同意；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)真菌、病毒或寄生蟲感染者，或慢性局部感染者；(2)合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，如甲狀腺癌、甲亢等；(3)合并免疫缺陷，如白血病、獲得性免疫缺陷病毒感染等；(4)惡性腫瘤患者；(5)妊娠或哺乳期；(6)近期接受免疫抑制劑治療者；(7)外科預防性應(yīng)用抗生素；(8)明確的細菌感染需21 d以上的抗生素治療，如結(jié)核病等。依據(jù)患者的住院編號，使用隨機數(shù)字表，將以上患者隨機分為觀察組及對照組，各43例，2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2 研究方法 所有ICU重癥感染患者入院后在抗生素應(yīng)用前均行血培養(yǎng)檢查，同時按照患者可能感染部位行細菌培養(yǎng)(包括腹水培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、中段尿培養(yǎng))。對照組實施常規(guī)抗生素治療(即經(jīng)驗性使用抗生素)，按ICU重癥感染的抗生素治療原則選擇及停用抗生素。一般抗生素使用時間為10～14 d，停藥指標主要按照患者臨床癥狀緩解、痰細菌學、血常規(guī)、CT或X線變化等檢查進行綜合評定。觀察組實施PCT監(jiān)測指導抗生素治療，每日監(jiān)測患者PCT。在本院臨床醫(yī)生實踐基礎(chǔ)上，參照許曉蘭等[3]的相關(guān)研究，按照以下標準停用或更換抗生素甚至更換治療方案：(1)PCT<0.25 μg/L，強烈主張停用抗生素；(2)PCT下降≥80%峰值水平且0.25 μg/L≤PCT<0.50 μg/L，主張停用抗生素；(3)PCT下降<80%峰值水平且PCT≥0.50 μg/L，主張繼續(xù)使用抗生素，或?qū)嵤┙惦A梯治療(由原來的2種以上減為1種)；(4)PCT水平明顯增高，高于峰值水平，且PCT≥0.50 μg/L，則強烈主張更換抗生素(即原來治療方案效果不明顯或無效，需更換抗生素種類或治療方案)。PCT檢測方法[4]：采集患者空腹靜脈血2 ml，血清分離后利用科斯邁SMART 300全自動化學發(fā)光測定儀，以化學發(fā)光免疫分析法行血清PCT檢測，試劑盒由武漢明德生物科技股份有限公司提供。

1.3 觀察指標 觀察2組抗生素使用時間、抗生素不良反應(yīng)發(fā)生率及ICU住院時間、28 d感染復發(fā)率、28 d死亡率，分析觀察組存活者與死亡者血清PCT水平，采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析血清PCT水平對ICU重癥感染患者短期(28 d內(nèi))死亡的預測價值。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以百分率(%)表示，組間差異比較行χ2檢驗，1≤ 理論頻數(shù)<5且n≥ 40時取校正卡方值，理論頻數(shù)<1或n< 40時采用Fisher確切概率法。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差(x±s)表示，組間對比采用獨立樣本t檢驗。采用ROC曲線分析血清PCT水平對ICU重癥感染患者短期死亡的預測價值。所有統(tǒng)計分析均在雙側(cè)0.05顯著性水平下進行，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 抗生素使用時間比較 觀察組抗生素平均使用時間為(8.25±0.34)d，對照組抗生素使用時間為(10.12±0.45)d，差異有統(tǒng)計學意義(Log Rank檢驗值=30.854，P<0.01)。觀察組中停用抗生素、繼續(xù)或降階梯使用抗生素的比例分別為86.05%(37/43)、13.95%(6/43)，對照組為 51.16%(22/43) 、48.84%(21/43)，觀察組顯著優(yōu)于對照組(χ2=12.147，P<0.01)。

2.2 抗生素不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組抗生素不良反應(yīng)發(fā)生率為9.30%，顯著低于對照組25.58%(P<0.05)，見表2。

表2 觀察組與對照組抗生素不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.3 預后指標比較 觀察組ICU住院時間為(13.92±3.74)d，對照組ICU住院時間為(14.51±3.96)d，差異無統(tǒng)計學意義(t=0.710，P=0.480)。觀察組28 d感染復發(fā)率及28 d死亡率分別為4.65%、11.63%，對照組依次為6.98%、13.95%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 觀察組與對照組預后指標比較[例(%)]

2.4 觀察組存活者與死亡者血清PCT水平比較 觀察組43例患者中有5例死亡，血清PCT水平為(2.50±0.69)μg/L；38例患者存活，血清PCT水平為(3.67±1.18)μg/L。觀察組存活者血清PCT水平顯著低于死亡者，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.155，P=0.037)。

2.5 血清PCT水平對ICU重癥感染患者短期死亡的預測價值 血清PCT水平對ICU重癥感染患者短期(28 d內(nèi))死亡具有一定預測價值，曲線下面積為0.797(標準誤0.131，P<0.001，95%CI=0.541～1.000)，預測最佳截斷值為3.36 μg/L，敏感度為0.868，特異性為0.816，見圖1。

圖1 PCT預測ICU重癥感染患者短期死亡的ROC圖

3 討論

目前國內(nèi)抗生素濫用情況仍較為嚴重，尤其在ICU，由于多數(shù)為危重癥患者，其病情危重，基礎(chǔ)疾病較多(如腎衰竭、心力衰竭等)，機體抵抗力低下，免疫功能減弱，且留置導管較多，存在各種侵入性操作，成為院內(nèi)感染的高發(fā)區(qū)，也存在抗生素濫用情況[5]。有報道顯示，ICU經(jīng)常收治感染原因不明的患者，血及痰培養(yǎng)往往需3～5 d方可獲得結(jié)果，而約50%的患者因標本采集和培養(yǎng)方法等原因會促使細菌培養(yǎng)結(jié)果呈陰性，故診斷的不確定性往往會引起抗菌藥物過度使用，影響患者預后[6]。因此，采取嚴格的措施明確抗生素停用指征、減少抗生素過度使用并避免出現(xiàn)細菌對抗生素治療耐藥顯得尤為重要。姚欣凱等[7]報道證實，早期合理的抗生素使用可有效減少重癥患者臨床死亡率，規(guī)范的抗感染療程也可顯著降低細菌耐藥性及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。而以往臨床常用炎性指標(如血細胞沉降率、白細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白等)盡管在判斷ICU重癥感染中有一定臨床價值，但這類指標特異度及敏感度均欠缺，臨床應(yīng)用受限[8-9]。

作為血清降鈣素的前肽物質(zhì)，PCT主要由116個氨基酸組成，正常生理狀況下由甲狀腺C細胞分泌形成，健康人血液中其濃度偏低；而處于炎癥刺激尤其細菌感染狀況下，機體各組織和多種細胞類型均可形成PCT并釋放入血。而在機體感染早期，PCT即可顯著上升，通常半衰期較長，基本不受激素治療和腎功能狀態(tài)的影響[10]。大量研究顯示，以PCT為代表的炎癥反應(yīng)生物標志物在重癥感染患者早期診斷、抗生素選擇和療效評估中發(fā)揮著重要作用，但其對患者抗生素療程、抗生素不良反應(yīng)和預后的影響尚未完全明確，尚缺乏統(tǒng)一的共識[11-12]。因此，筆者對此進行深入探討，以期指導臨床診療。

本研究結(jié)果顯示，觀察組抗生素使用時間明顯短于對照組，該組中停用抗生素比例顯著高于對照組，證實與經(jīng)驗性使用抗生素相比，PCT監(jiān)測指導抗生素治療能使抗生素使用時間顯著縮短，降低使用抗生素的概率，與既往研究結(jié)果[13]相似。Covington等[14]報道顯示，PCT監(jiān)測指導抗生素治療可縮短ICU繼發(fā)性腹膜炎患者抗生素治療時間5 d左右。另有研究提示，PCT監(jiān)測指導抗生素治療可縮短重癥患者抗生素治療時間3～7 d[15]。筆者推斷其可能原因主要在于PCT能精確實時定量評估病原微生物清除狀態(tài)，判斷抗生素治療的有效性，且PCT變化通常較體征、癥狀及輔助檢查等其他提示感染好轉(zhuǎn)的臨床指標更為及時和準確，有利于幫助臨床醫(yī)師及時降級或終止抗生素治療，從而縮短抗生素的使用時間。

本研究結(jié)果顯示，觀察組抗生素不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，提示與經(jīng)驗性使用抗生素相比，PCT監(jiān)測指導抗生素治療有助于降低ICU重癥感染患者抗生素不良反應(yīng)發(fā)生率。Liu等[16]報道顯示，PCT監(jiān)測指導抗生素治療可有效降低二重感染發(fā)生率。Pepper等[17]研究表明，PCT監(jiān)測指導抗生素治療可有效降低肝腎功能損害發(fā)生率。上述報道均與本研究結(jié)論相符，分析原因，可能與抗生素使用療程的縮短、抗生素使用的比例較低及抗生素累積劑量的下降密切相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，兩組ICU住院時間及28 d感染復發(fā)率、28 d死亡率并無顯著改變，證實ICU重癥感染患者預后與抗生素治療并無明顯統(tǒng)計學相關(guān)性。董亮等[18]通過行PCT導向的抗生素使用對重癥患者抗感染療效及預后影響的Meta分析，發(fā)現(xiàn)PCT導向的抗感染治療無法降低重癥患者死亡率，與本結(jié)論相符。張德春等[19]通過對63例ICU膿毒癥患者進行系統(tǒng)研究，也發(fā)現(xiàn)相較于經(jīng)驗性使用抗生素，PCT指導抗生素治療無法縮短ICU膿毒癥患者ICU住院時間，并無法降低患者死亡率，也在一定程度上證實了本結(jié)論。筆者認為，抗生素治療僅是ICU重癥感染患者抗感染治療中的一個環(huán)節(jié)，而免疫調(diào)節(jié)、感染部位引流等非抗生素手段可能對感染控制及預后改善更為重要；另外，ICU重癥感染患者大部分死于病原微生物所致全身炎癥反應(yīng)綜合征進而誘發(fā)的多器官功能障礙綜合征，PCT監(jiān)測指導抗生素治療雖利于早期清除病原體，但對已激活的全身炎癥反應(yīng)綜合征反應(yīng)卻無明顯效果，故難以改善患者預后。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組存活者血清PCT水平顯著高于死亡者，且血清PCT水平對ICU重癥感染患者短期死亡的預測價值，證實血清PCT水平與ICU重癥感染患者短期預后密切相關(guān)。有報道通過分析PCT對外科ICU全身炎癥反應(yīng)綜合征患者病因診斷及預后的價值，發(fā)現(xiàn)膿毒癥死亡組患者血清PCT水平顯著高于存活患者，證實血清PCT水平與外科ICU全身炎癥反應(yīng)綜合征患者預后密切相關(guān)[20]。筆者認為，血清PCT水平能反映炎癥活動狀況，并可預測ICU重癥感染患者短期預后，臨床應(yīng)引起足夠重視。

綜上，PCT監(jiān)測指導抗生素治療可有效縮短ICU重癥感染患者抗生素療程，減少抗生素不良反應(yīng)發(fā)生率，但并不影響患者短期復發(fā)率及死亡率，故PCT監(jiān)測指導抗生素治療對ICU重癥感染患者預后的影響仍有待于多中心、大規(guī)模的前瞻性臨床研究證實。