輕度認(rèn)知障礙癌癥病史與AD腦脊液生物標(biāo)志物關(guān)系

王瀟 譚蘭

[摘要] 目的 探討輕度認(rèn)知障礙（MCI）人群癌癥病史與阿爾茨海默?。ˋD）腦脊液生物標(biāo)志物之間的潛在聯(lián)系。

方法 使用線性混合效應(yīng)模型分析MCI參與者癌癥病史和腦脊液生物標(biāo)志物之間的縱向關(guān)系。

結(jié)果 有癌癥病史的MCI參與者腦脊液總tau蛋白（t-tau）和磷酸化tau蛋白（p-tau）較沒有癌癥病史者變化速率慢（β=-0.005、-0.006，P<0.05）。亞組分析顯示，在女性MCI參與者中，癌癥病史與更慢的腦脊液t-tau和p-tau變化速率顯著相關(guān)（β=-0.010、-0.110，P<0.05）;在載脂蛋白ε4非攜帶者中，癌癥病史與更慢的腦脊液t-tau和p-tau的變化速率顯著相關(guān)（β=-0.007、-0.006，P<0.05）。

結(jié)論 有癌癥病史MCI人群較無癌癥病史人群有更低的腦脊液 t-tau和p-tau變化速率。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默病;認(rèn)知功能障礙;腫瘤;生物標(biāo)記;腦脊髓液

[中圖分類號(hào)] R741

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A

[文章編號(hào)] 2096-5532（2021）03-0385-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.126

[開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20210628.1638.008.html;2021-06-29 14：06：54

CORRELATION BETWEEN CANCER HISTORY AND CEREBROSPINAL FLUID BIOMARKERS OF ALZHEIMERS DISEASE IN POPULATIONS WITH MILD COGNITIVE IMPAIRMENT

WANG Xiao， TAN Lan

（Department of Clinical Medicine， Weifang Medical University，? Weifang? 261053， China）

[ABSTRACT]Objective To investigate the potential correlation between cancer history and cerebrospinal fluid （CSF） biomarkers of Alzheimers disease （AD） in populations with mild cognitive impairment （MCI）.

Methods A linear mixed-effects model was used to analyze the longitudinal relationship between cancer history and CSF biomarkers of AD in participants with MCI.

Results Participants with cancer history had a significantly slower rate of changes in the levels of CSF total tau protein （t-tau） and phosphorylated tau protein （p-tau） than those without any cancer history （β=-0.005，-0.006;P<0.05）. Subgroup analyses showed that cancer history was significantly correlated with slower rates of changes in CSF t-tau and p-tau levels in both female participants with MCI （β=-0.010，-0.110;P<0.05） and non-carriers of apolipoprotein ε4 （β=-0.007，-0.006;P<0.05）.

Conclusion MCI populations with cancer history have a slower rate of changes in CSF t-tau and p-tau levels.

[KEY WORDS]Alzheimers disease; cognitive dysfunctio; neoplasms; biomarkers; cerebrospinal fluid

阿爾茨海默?。ˋD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病[1]。研究表明，某些疾病（如糖尿病、高血壓等）可能是AD的危險(xiǎn)因素[2]。由于多種疾病能夠影響個(gè)體患AD的風(fēng)險(xiǎn)，目前迫切需要研究AD與其他疾病的相關(guān)性。以往研究結(jié)果表明，癌癥與AD風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)關(guān)系[3-5]，癌癥病人患AD的風(fēng)險(xiǎn)降低，但關(guān)于癌癥對(duì)AD病理方面的影響尚不清楚。根據(jù)2018年發(fā)表的美國(guó)國(guó)立老年-癡呆協(xié)會(huì)研究所（NIA-AA）研究框架，腦脊液中AD的生物標(biāo)志物包括淀粉樣蛋白（Aβ）、總tau蛋白（t-tau）和磷酸化tau蛋白（p-tau），AD診斷著重強(qiáng)調(diào)了這些核心標(biāo)志物的作用[6]。在NIA-AA框架中，AD可以在生物學(xué)上通過異常的腦脊液生物標(biāo)志物被定義。在以往的研究中，雖然輕度認(rèn)知障礙（MCI）被認(rèn)為是一些神經(jīng)退行性病變，特別是AD的早期階段，但并不是所有的MCI人群最終都會(huì)進(jìn)展為AD。若要判斷或預(yù)測(cè)MCI人群是否會(huì)最終進(jìn)展為AD，需要檢測(cè)到AD的病理改變，而腦脊液生物標(biāo)志物是一類反映AD病理改變的非常重要的指標(biāo)。因此，研究可能會(huì)對(duì)MCI病人AD生物標(biāo)志物變化產(chǎn)生影響的因素具有重要意義。本文研究利用AD神經(jīng)成像計(jì)劃（ADNI）數(shù)據(jù)庫的縱向隨訪數(shù)據(jù)，調(diào)查MCI群體中癌癥和AD的腦脊液生物標(biāo)志物之間的縱向關(guān)系?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究使用的數(shù)據(jù)來自ADNI數(shù)據(jù)庫[7-10]，病人均來自ADNI研究的MCI白種人參與者，共納入870例。ADNI參與者的詳細(xì)資格標(biāo)準(zhǔn)見http：//www.adni-info.org。MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)：Wingdings 2jA@病人的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分24～30分;Wingdings 2kA@韋氏記憶量表（WMS）邏輯記憶量表Ⅱ評(píng)定結(jié)果為客觀認(rèn)知或記憶損傷;Wingdings 2lA@臨床癡呆量表（CDR）得分0.5;Wingdings 2mA@病人無癡呆。參與者被分為有癌癥病史組（CA+組）和沒有癌癥病史組（CA-組）[5]。CA+組基線為診斷出癌癥的時(shí)間，CA-組基線則為參加ADNI的時(shí)間。870例MCI病人中，共有802例進(jìn)行了至少1次隨訪（時(shí)間1～10年）。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)分析均使用R統(tǒng)計(jì)軟件（3.4.4版）進(jìn)行。CA+組和CA-組年齡、文化程度、性別、載脂蛋白E4（APOE ε4）水平比較采用連續(xù)變量和分類變量的Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)。對(duì)腦脊液生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)正態(tài)轉(zhuǎn)換，便于各模型的比較[11-12]。采用多元線性回歸模型評(píng)估癌癥病史與腦脊液AD生物標(biāo)志物之間的橫斷面關(guān)系。在分析中，年齡、性別、教育程度和APOE ε4基因型被認(rèn)為是可能協(xié)變量。為了檢驗(yàn)性別和APOE ε4攜帶狀態(tài)對(duì)癌癥和腦脊液生物標(biāo)志物之間關(guān)系的影響，本文建立了帶有交互項(xiàng)的模型，如果存在顯著的交互作用，則進(jìn)一步進(jìn)行分層分析。采用線性混合效應(yīng)模型（LME）分析癌癥病史和腦脊液生物標(biāo)志物之間的縱向關(guān)聯(lián)，LME包括時(shí)間的隨機(jī)截距和斜率以及隨機(jī)效應(yīng)的非結(jié)構(gòu)協(xié)方差矩陣;并且將時(shí)間和因變量的相互作用視為預(yù)測(cè)因子，通過校正協(xié)變量年齡、性別、教育程度和APOE ε4基因型對(duì)腦脊液生物標(biāo)志物的縱向變化速率進(jìn)行評(píng)估[12-13]。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)? 果

2.1 納入人群的基線特征

納入研究的870例MCI病人中，211例有癌癥病史，659例無癌癥病史。CA+組與CA-組性別比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.572，P<0.05）。CA+組年齡大于CA-組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-5.715，P<0.01）。在APOE ε4攜帶方面，CA+組有103例至少攜帶1條等位基因，CA-組有335例，兩組比較差異無顯著性（P>0.05）。兩組教育水平、MMSE得分和腦脊液生物標(biāo)志物Aβ、t-tau和p-tau基線水平等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 癌癥與AD生物標(biāo)志物的關(guān)系

多元線性回歸模型分析顯示，校正了年齡、性別、文化程度和APOE ε4攜帶狀態(tài)后，橫斷面癌癥史和AD腦脊液生物標(biāo)志物之間差異無顯著意義（P>0.05）。LME研究顯示，CA+組腦脊液t-tau（β=-0.005，P=0.017）和p-tau（β=-0.006，P=0.014）的升高速率低于CA-組（圖1）;兩組腦脊液Aβ的變化差異無顯著性（β=0.001，P=0.722）。

2.3? 不同性別及APOE ε4攜帶狀態(tài)MCI人群癌癥病史與AD生物標(biāo)志物的縱向關(guān)系

性別和APOE ε4攜帶狀態(tài)對(duì)癌癥病史和腦脊液生物標(biāo)志物t-tau和p-tau之間關(guān)系影響存在交互作用（β=-0.124～0.354，P<0.05）。根據(jù)性別和APOE ε4攜帶狀態(tài)分組后進(jìn)行LME分析，結(jié)果顯示，在女性參與者中，CA+組腦脊液t-tau的變化速率（β=-0.010，P=0.022）和p-tau的變化速率（β=-0.011，P=0.018）較CA-組慢;APOE ε4非攜帶者中CA+組腦脊液t-tau（β=-0.007，P=0.012）和p-tau（β=-0.006，P=0.013）的變化速率較CA-組慢。見表2。

3 討? 論

AD的危險(xiǎn)因素是目前研究的熱點(diǎn)之一。本研究分析了MCI人群的癌癥病史與3種AD腦脊液生物標(biāo)志物之間的縱向關(guān)系，在除去年齡、性別、教育程度和APOE ε4攜帶狀態(tài)影響后顯示，CA+組腦脊液t-tau和p-tau的升高速率低于CA-組;分組分析顯示，這種關(guān)聯(lián)亦存在于女性或APOE ε4非攜帶者中。本研究進(jìn)一步明確了癌癥病史與AD之間的相關(guān)關(guān)系，補(bǔ)充了目前研究上的空白。

既往研究結(jié)果顯示，與非癌癥病人相比，癌癥病人進(jìn)展成為AD的風(fēng)險(xiǎn)降低[5，14]。本研究結(jié)果與其一致。癌癥與AD之間存在相關(guān)性，但癌癥與AD之間關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制尚不清楚。由于遺傳因素被認(rèn)為是影響AD發(fā)生的重要因素[15]，一種可能的解釋是癌癥與AD存在共有的遺傳易感性。有研究發(fā)現(xiàn)，AD和幾種癌癥基因表達(dá)的差異主要集中在細(xì)胞存活和凋亡調(diào)節(jié)所必需的代謝和遺傳信息處理通路中，如PIN1基因、ATP13A2基因和p53基因等[16-17]。還有一種假說認(rèn)為，化療可能與AD的生物標(biāo)志物和認(rèn)知狀態(tài)有關(guān)，用于治療癌癥的方法可以影響大腦，降低p-tau糾纏的水平和AD的發(fā)病率。盡管有多項(xiàng)研究表明化療可導(dǎo)致藥物性癡呆，但接受化療的病人被診斷為AD的風(fēng)險(xiǎn)較低[18-19]。

tau蛋白是一種微管穩(wěn)定蛋白，微管穩(wěn)定蛋白作為多種廣泛使用的化療藥物的靶點(diǎn)，其水平可能因?yàn)榛熕幬锏膽?yīng)用而降低[20-21]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，受試者在使用紫杉醇和其他微管穩(wěn)定劑后p-tau減少[22-23]。本文研究結(jié)果表明，患有癌癥的女性參與者的t-tau和p-tau變化速率較沒有患癌癥的女性要低。女性乳癌病人接受化療的機(jī)會(huì)更多，這可能是t-tau和p-tau變化速率較低的原因。

本研究也有一些局限性。首先，有癌癥病史的參與者可能表現(xiàn)出預(yù)期壽命縮短，這種生存偏差可能會(huì)降低癌癥病人被檢查出AD的風(fēng)險(xiǎn);此外，認(rèn)知狀態(tài)較差的參與者可能因?yàn)椴缓献骰蚪】禒顩r較差，導(dǎo)致接受癌癥篩查的可能性降低，這可能是隊(duì)列研究風(fēng)險(xiǎn)降低的原因。

綜上所述，有癌癥病史的MCI群體腦脊液t-tau和p-tau的變化速率較沒有癌癥者慢，這一現(xiàn)象在女性或APOE ε4非攜帶者中也存在，提示癌癥可能是AD的一種保護(hù)因子。未來的研究應(yīng)針對(duì)癌癥和AD的其他生物標(biāo)志物之間的聯(lián)系，進(jìn)一步闡明其生物學(xué)機(jī)制，以確定預(yù)防和治療靶點(diǎn)。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）