阿米卡星輔助頭孢哌酮納舒巴坦納治療CRAB醫(yī)院獲得性肺炎的臨床觀察

周晨霞，陶赟，張碧波，許瑤蓮，錢健

1常熟市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇常熟215500；2常熟市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）是指患者住院期間未接受有創(chuàng)機(jī)械通氣、未處于病原感染的潛伏期，住院48 h后新發(fā)生的肺炎［1］。據(jù)報(bào)道，我國(guó)HAP的發(fā)病率為1.4%，全因死亡率為22.3%［2］。鮑曼不動(dòng)桿菌是HAP的常見病原菌之一，占16.2%～35.8%［1］。鮑曼不動(dòng)桿菌屬于氧化酶陰性的非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，營(yíng)養(yǎng)需求極低，菌體生命力頑強(qiáng)。近年隨著碳青霉烯類和三四代頭孢類抗生素廣泛使用，導(dǎo)致鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率不斷升高，以耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）最為常見，其在血、尿、痰等標(biāo)本中的分離率為60%～70%［1］。阿米卡星屬于半合成氨基糖苷類抗生素，主要適用于革蘭陰性桿菌和耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染。有研究報(bào)道，頭孢哌酮納舒巴坦納聯(lián)合阿米卡星對(duì)CRAB感染治療效果較好［3］。但阿米卡星靜脈給藥易引起腎毒性，而霧化吸入具有起效快、局部藥物濃度高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。本研究觀察了阿米卡星霧化吸入輔助頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療CRAB所致HAP的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年8月—2020年8月在常熟市第二人民醫(yī)院住院且由CRAB所致的HAP患者76例。所有患者符合《中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南（2018年版）》［1］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合HAP診斷標(biāo)準(zhǔn)；②細(xì)菌培養(yǎng)鮑曼不動(dòng)桿菌陽(yáng)性，藥敏試驗(yàn)對(duì)碳青霉烯類耐藥、對(duì)阿米卡星敏感；③年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴其他病原感染的HAP者；②合并心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙者；③合并精神障礙、肺部惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病者；④近期接受激素或免疫抑制劑治療者；⑤對(duì)阿米卡星和（或）頭孢哌酮納舒巴坦納過(guò)敏者；⑥妊娠期或哺乳期婦女。中止標(biāo)準(zhǔn)：治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或治療72 h病情無(wú)改善甚至加重［4-5］。根據(jù)治療方案不同，將患者分為觀察組39例、對(duì)照組37例。其中，觀察組男27例、女12例，年齡53～84（68.5±15.7）歲；對(duì)照組男30例、女7例，年齡55～90（72.6±17.4）歲。兩組性別、年齡具有可比性。本研究經(jīng)常熟市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：2018029），患者或其家屬知曉研究?jī)?nèi)容并簽屬知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均予常規(guī)對(duì)癥支持治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予注射用頭孢哌酮納舒巴坦納3 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每8 h一次，連續(xù)治療14 d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予阿米卡星注射液400 mg+0.45%氯化鈉注射液6 mL霧化吸入，每次45～60 min，每12 h一次，連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 治療14 d，按文獻(xiàn)［4-5］標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估臨床療效。治愈：發(fā)熱、咳痰、肺部濕啰音等癥狀消失，胸部X線檢查肺部陰影消失，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)恢復(fù)正常，細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果陰性；顯效：上述四項(xiàng)檢查中，任意三項(xiàng)檢查結(jié)果恢復(fù)正常；有效：上述四項(xiàng)檢查中，任意兩項(xiàng)檢查結(jié)果恢復(fù)正常；無(wú)效：上述四項(xiàng)檢查中，至多一項(xiàng)檢查結(jié)果恢復(fù)正常。以治愈+顯效計(jì)算總有效率。

1.3.2 微生物學(xué)療效 治療14 d，取體液標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以細(xì)菌清除情況評(píng)估微生物學(xué)療效［6］。清除：細(xì)菌培養(yǎng)無(wú)致病菌生長(zhǎng)；假定清除：臨床癥狀或體征消失，無(wú)法獲取用于細(xì)菌培養(yǎng)的標(biāo)本；替換：原致病菌已被清除，細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)新的致病菌，但無(wú)相應(yīng)的臨床癥狀；未清除：細(xì)菌培養(yǎng)原致病菌仍然存在。以清除和假定清除計(jì)算細(xì)菌清除率。

1.3.3 疾病嚴(yán)重程度 治療前與治療14 d，采用急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）、臨床肺部感染評(píng)分（CPIS）評(píng)估疾病嚴(yán)重程度［7］。

1.3.4 WBC計(jì)數(shù)和血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、肌酐（Cr）水平 治療前與治療14 d，留取外周靜脈血，計(jì)數(shù)WBC并檢測(cè)血清CRP、PCT、Cr［6，8］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，結(jié)果比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療14 d，觀察組治愈30例、顯效6例、有效1例、無(wú)效2例，總有效率為92.31%（36/39）；對(duì)照組治愈18例、顯效9例、有效6例、無(wú)效4例，總有效率為72.97%（27/37）。觀察組總有效率高于對(duì)照組（χ2=5.006，P<0.05）。

2.2 兩組微生物學(xué)療效比較 治療14 d，觀察組清除20例、假定清除10例、替換4例、未清除5例，細(xì)菌清除率為76.92%（30/39）；對(duì)照組清除12例、假定清除8例、替換9例、未清除8例，細(xì)菌清除率為54.05%（20/37）。觀察組細(xì)菌清除率高于對(duì)照組（χ2=4.412，P<0.05）。

2.3 兩組治療前后APACHEⅡ、CPIS比較 見表1。

表1 兩組治療前后APACHEⅡ、CPIS比較（分，±s）

表1 兩組治療前后APACHEⅡ、CPIS比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

組別觀察組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后n 39 37 APACHEⅡ20±6 17±5 22±7 20±7 CPIS 6.87±1.35 5.03±1.13*#6.65±1.00 5.88±1.05*

2.4 兩組治療前后WBC計(jì)數(shù)和血清PCT、CRP、Cr水平比較 見表2。

表2 兩組治療前后WBC計(jì)數(shù)和血清PCT、CRP、Cr水平比較（±s）

表2 兩組治療前后WBC計(jì)數(shù)和血清PCT、CRP、Cr水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

組別觀察組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后n 39 37 WBC計(jì)數(shù)（×109/L）14.0±8.6 9.1±2.8*15.7±6.5 11.2±6.1*PCT（ng/mL）18.6±31.8 0.5± 0.7*#17.0±31.1 2.3± 4.4*CRP（mg/L）38.7±21.4 8.5± 5.0*#33.8±12.9 14.5± 6.1*Cr（μmol/L）74±35 76±31 70±25 70±28

3 討論

HAP是重癥患者最常見的院內(nèi)感性染疾病，可導(dǎo)致住院費(fèi)用增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)，也是危重患者死亡的主要原因之一?！吨袊?guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南（2018年版）》指出，在明確HAP臨床診斷后，應(yīng)盡早給予抗菌藥物治療［1］；對(duì)于疑似HAP患者，應(yīng)立即進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)確定病原菌，并盡早選用敏感抗菌藥物治療。為了提高治療效果，應(yīng)以早期、足量、聯(lián)合為原則使用抗菌藥物。如果抗菌藥物治療有效，臨床癥狀一般在治療6～7 d會(huì)有所緩解。

有研究報(bào)道，HAP患者痰培養(yǎng)分離出來(lái)的病原菌以革蘭陰性菌和真菌居多，而以鮑曼不動(dòng)桿菌的分離率最高［9］。中國(guó)院內(nèi)感染的抗菌藥物耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)有關(guān)HAP的耐藥性數(shù)據(jù)顯示，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的分離率逐年上升，血、尿、痰等標(biāo)本中CRAB的分離率高達(dá)70%［10］。隨著耐藥菌所致的HAP逐漸增多，臨床治療愈發(fā)困難。

頭孢哌酮納舒巴坦納是一種復(fù)合制劑，由第三代頭孢菌素頭孢哌酮鈉與廣譜酶制劑舒巴坦鈉聯(lián)合制成，具備廣譜抗菌活性，是臨床常用的抗菌藥物。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的治療多選擇以頭孢哌酮納舒巴坦納為基礎(chǔ)的單一用藥或聯(lián)合用藥。阿米卡星屬于半合成氨基糖苷類抗生素，主要適用于革蘭陰性桿菌和耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染，但其治療窗窄，易導(dǎo)致腎毒性，臨床使用受到限制［11］。有研究報(bào)道，頭孢哌酮納舒巴坦納聯(lián)合阿米卡星對(duì)CRAB感染治療效果較好［3］。本院從HAP患者分離出來(lái)的CRAB菌株對(duì)阿米卡星敏感，這為阿米卡星治療CRAB所致的HAP提供了病原學(xué)基礎(chǔ)?！犊咕幬锼幋鷦?dòng)力學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)》指出，當(dāng)肺部感染是由泛耐藥或全耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌等所致時(shí)，可在全身抗菌治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入治療，以增加肺組織局部藥物濃度，提高治療效果［12］。目前，臨床上可用于霧化吸入的抗菌藥物主要有阿米卡星、氨曲南、多粘菌素、兩性霉素等。阿米卡星組織穿透力弱，靜脈注射難以在肺泡內(nèi)達(dá)到有效的藥物濃度，霧化吸入可將藥物直接輸送至肺部，能夠有效提高肺組織藥物濃度。有研究認(rèn)為，阿米卡星霧化吸入時(shí)，痰液阿米卡星濃度遠(yuǎn)高于其血清濃度，并且阿米卡星在肺泡上皮襯液中的藥物濃度是相關(guān)病原菌MIC90的10倍以上［13］；阿米卡星霧化吸入比靜脈注射能更好地滲透至肺實(shí)質(zhì)，包括感染部位［14-15］。這為阿米卡星霧化吸入治療HAP提供了藥代動(dòng)力學(xué)依據(jù)。有研究表明，霧化吸入到肺泡的阿米卡星進(jìn)入肺循環(huán)較少［13］，故血液中阿米卡星的藥物濃度很低，腎毒性較小，這為阿米卡星霧化吸入治療HAP提供了安全性依據(jù)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療14 d，觀察組總有效率和細(xì)菌清除率均高于對(duì)照組，提示阿米卡星霧化吸入輔助頭孢哌酮納舒巴坦納治療CRAB所致的HAP臨床效果較好。APACHEⅡ是目前ICU應(yīng)用最廣泛的危重病病情評(píng)價(jià)系統(tǒng)。CPIS綜合了臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查等來(lái)評(píng)估感染嚴(yán)重程度，較APACHEⅡ能更客觀地評(píng)估患者肺感染情況。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療后CPIS均較治療前明顯降低，以觀察組治療后降低更明顯，但兩組治療前后APACHEⅡ比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)阿米卡星霧化吸入輔助頭孢哌酮納舒巴坦納能夠改善CRAB所致的HAP患者肺感染狀態(tài)。WBC計(jì)數(shù)是評(píng)估炎癥反應(yīng)的常規(guī)指標(biāo)。PCT、CRP均是評(píng)估炎癥反應(yīng)的非特異性指標(biāo)，在感染性疾病的診斷中具有不可替代的作用［8］。Cr是評(píng)估腎功能的基礎(chǔ)指標(biāo)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療后WBC計(jì)數(shù)和血清PCT、CRP水平均較治療前明顯降低，并且觀察組治療后血清PCT、CRP水平明顯低于對(duì)照組，兩組治療后WBC計(jì)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組治療前后血清Cr水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示，阿米卡星霧化吸入輔助頭孢哌酮納舒巴坦納抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)的效果優(yōu)于單純頭孢哌酮納舒巴坦納，并且不會(huì)引起腎毒性。

綜上所述，阿米卡星霧化吸入輔助頭孢哌酮納舒巴坦納治療CRAB所致的HAP臨床效果較好，安全性較高，值得臨床推廣。