趙沛涵 曹鳳 陳昕力 陳丹 李思霆 王朝陽

摘要 目的：采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁的依據(jù)，預(yù)測(cè)瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁的作用機(jī)制。方法：通過數(shù)據(jù)庫檢索，得到失眠、抑郁的疾病基因及瀉心通腑湯中活性成分的作用靶點(diǎn);并篩選出瀉心通腑湯的中藥活性成分在治療失眠伴抑郁過程中所涉及的功能及通路，最終構(gòu)建“中藥-活性成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果：通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法得到瀉心通腑湯中50種活性成分可與失眠伴抑郁的191個(gè)疾病靶點(diǎn)相關(guān)聯(lián)，KEGG富集分析得到通路124條。結(jié)論：瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁可能是通過多靶點(diǎn)、多成分起到作用，而其中PI3K/AKT信號(hào)通路為瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁最有可能起作用的通路。

關(guān)鍵詞 瀉心通腑;失眠;抑郁;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);作用機(jī)制

Abstract Objective：To predict the mechanism of Xiexin Tongfu Decoction in the treatment of insomnia depression，the network pharmacology method is applied in the paper.Methods：By retrieving database search，the disease genes of insomnia and depression and the targets of the active ingredients in Xiexin Tongfu Decoction were obtained; and the functions and pathways involved in the treatment of insomnia and depression were screened out.And finally a “Chinese Medicinal-Active Ingredient-Target-Pathway” network was built.Results：The 50 active ingredients in Xiexin Tongfu Decoction can be associated with 191 disease targets of insomnia and depression through network pharmacology.KEGG enrichment analysis revealed 124 pathways.Conclusion：The treatment of insomnia with depression by Xiexin Tongfu Decoction may be through multiple targets and multiple components，and the PI3K/AKT signaling pathway is the most likely pathway for the treatment of insomnia with depression by Xiexin Tongfu Decoction.

Keywords Xiexin Tongfu; Insomnia; Depression; Network pharmacology; Mechanism

中圖分類號(hào)：R285文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.008

抑郁癥作為一種臨床常見的全球范圍發(fā)病率逐年上升的精神疾病，目前已成為全球疾病負(fù)擔(dān)的第三大貢獻(xiàn)[1]。失眠是以頻繁而持續(xù)的入睡困難或睡眠維持障礙，以致睡眠滿意度不足為特征的睡眠障礙[2]。目前研究表明，失眠與抑郁癥是同一病機(jī)在不同發(fā)展階段的2個(gè)方面，為異病同因，并可互相轉(zhuǎn)變[3]。

抑郁癥在中醫(yī)被歸為“郁證”“臟躁”“梅核氣”“百合病”的范疇，多因七情所傷，情志不遂，肝氣郁結(jié)導(dǎo)致肝失疏泄、脾失健運(yùn)、心失所養(yǎng)、臟腑陰陽氣血失調(diào)。《素問·舉痛論》說：“思則心有所存，神有所歸，正氣留而不行，故氣結(jié)矣。”[4]失眠癥在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中歸屬“不寐”“目不瞑”的范疇。《靈樞·口問篇》云：“陽氣盡，陰氣盛，則目暝;陰氣盡而陽氣盛，則寤矣。”[5]故不寐的病機(jī)為營衛(wèi)失和，神魂失斂，病位主要在心。

瀉心通腑湯為王朝陽教授承襲《道德經(jīng)》中“虛其心，實(shí)其腹”之思想、《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“七損八益”所蘊(yùn)含的瀉心益肝之理，以及《傷寒雜病論》中關(guān)于瀉心湯、陽旦湯、黃連阿膠湯的核心治法，通過脈證結(jié)合中醫(yī)氣化結(jié)構(gòu)理論自擬的治療失眠伴抑郁的中藥復(fù)方，核心組成為半夏、柴胡、黃連、黃芩、干姜。瀉心通腑湯以瀉其心，降其胃，和其膽，交心腎為治法，旨在“虛其心，實(shí)其腹，弱其志，強(qiáng)其骨”。

本研究旨在探析瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁的中藥物質(zhì)基礎(chǔ)和可能的作用機(jī)制，借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)，根據(jù)“中藥-活性成分-靶點(diǎn)-通路”間的關(guān)系探究該方治療失眠伴抑郁的活性成分、相關(guān)靶點(diǎn)和影響到的通路共同作用機(jī)制，以期為后續(xù)的研究工作提供證據(jù)和基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 篩選瀉心通腑湯活性成分和相關(guān)靶點(diǎn) 以瀉心通腑湯中所含5味中藥的化學(xué)成分為檢索詞，在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(tái)（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP，http：//www.tcmspw.com/tcmsp.php）數(shù)據(jù)庫檢索，以口服利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%并且類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18為標(biāo)準(zhǔn)篩選出瀉心通腑湯活性化合物成分。通過SymMap（https：//www.symmap.org/）數(shù)據(jù)庫收集5味藥物中成分分別所對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)。

1.2 篩選失眠伴抑郁相關(guān)靶點(diǎn) 以“Depression”“Sleep Initiation and Maintenance Disorders”作為關(guān)鍵詞在比較毒物遺傳學(xué)數(shù)據(jù)庫（Comparative Toxicogenomics Database，CTD，http：//ctdbase.org/）中檢索、篩查失眠伴抑郁相關(guān)靶點(diǎn)，整合出疾病靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫。

1.3 構(gòu)建瀉心通腑湯化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系 將藥物和疾病的交集靶點(diǎn)上傳至STRING（https：//string-db.org/）數(shù)據(jù)庫，可獲得瀉心通腑湯和失眠伴抑郁之間的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）關(guān)系，利用Cytoscape 3.7.2軟件（http：//www.cytoscape.org/）生成化合物-靶點(diǎn)相互作用的網(wǎng)絡(luò)圖并進(jìn)行拓?fù)鋮?shù)分析，以介度、緊密度以及連接度的中位數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)來確定化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)核心靶點(diǎn)。

1.4 構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)并篩選關(guān)鍵靶點(diǎn) 將所得靶點(diǎn)上傳至STRING數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein Protein Interaction，PPI）分析。將研究物種設(shè)置為“Homo Sapiens”（人）、最低互作評(píng)分設(shè)置為0.40;再將最低互作評(píng)分設(shè)置為0.99，其余參數(shù)保持默認(rèn)設(shè)置，得到瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁的核心PPI網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。選用Cytoscape 3.7.2軟件中的“Network Analyzer”對(duì)PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治?，將結(jié)果中自由度（Degree）、介度（Betweenness）和中心性（Closeness）都大于平均值的靶點(diǎn)作為所有靶點(diǎn)中的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

1.5 KEGG富集分析 將以上檢索得到的基因?qū)隓AVID數(shù)據(jù)庫（https：//david.ncifrcf.gov/），物種選擇“Homo Sapiens”（人），對(duì)瀉心通腑湯和失眠伴抑郁的共同作用靶點(diǎn)蛋白做京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，篩選出P<0.05的瀉心通腑湯和失眠伴抑郁共同靶點(diǎn)所富集的信號(hào)通路。

1.6 構(gòu)建瀉心通腑湯“中藥-活性成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò) 篩選KEGG富集分析中排名前20且不屬于特異性疾病通路的通路，與靶標(biāo)互作網(wǎng)絡(luò)中的靶標(biāo)進(jìn)行匹配，并將中藥、活性成分、通路、靶標(biāo)分別上傳至Cytoscape 3.7.2軟件中，構(gòu)建瀉心通腑湯“中藥-活性成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 瀉心通腑湯活性成分及靶點(diǎn)篩選結(jié)果 在TCMSP數(shù)據(jù)庫中設(shè)定OB與DL值，剔除在SymMap數(shù)據(jù)庫中無靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的成分，最終獲得有效成分為黃連10個(gè)，黃芩21個(gè)，柴胡9個(gè)，半夏11個(gè)，干姜5個(gè)，共56個(gè)有效成分，剔除重復(fù)值后得到共50個(gè)活性成分，200個(gè)相關(guān)靶點(diǎn)。見表1～2。

2.2 失眠伴抑郁靶點(diǎn)檢索結(jié)果 CTD數(shù)據(jù)庫中可檢索到失眠、抑郁靶點(diǎn)432個(gè)，取得疾病與瀉心通腑湯的交集靶點(diǎn)191個(gè)。

2.3 瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁的核心靶點(diǎn)分析結(jié)果 選用STRING數(shù)據(jù)庫，分析瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁靶點(diǎn)之間的交集基因，選擇數(shù)據(jù)庫中“Homo Sapiens”（人）物種，做所得191個(gè)靶點(diǎn)的PPI關(guān)系圖。將所得靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件進(jìn)行PPI網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治?，選用Cytoscape 3.7.2軟件中“Network Analyzer”，定義關(guān)鍵靶點(diǎn)為自由度（Degree）、介度（Betweenness）和中心性（Closeness）均大于平均值的靶點(diǎn)，根據(jù)Degree值降序排列得到核心靶點(diǎn)AKT1。見表3。靶點(diǎn)蛋白及其互作關(guān)系見圖1，關(guān)鍵靶點(diǎn)之間的關(guān)系見圖2。

2.4 KEGG信號(hào)通路分析結(jié)果 瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁共涉及191個(gè)相關(guān)靶點(diǎn)，將其導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行KEGG富集分析得到124條通路，其中P<0.05的通路有37條，說明瀉心通腑湯可能通過這些通路起到治療失眠伴抑郁的作用。見圖3。

2.5 構(gòu)建瀉心通腑湯“中藥-活性成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)圖 篩選出富集分析中排名前20且不屬于特異性疾病通路的通路，將中藥、活性成分、靶點(diǎn)、通路分別上傳至Cytoscape 3.7.2軟件中，將4者進(jìn)行匹配，構(gòu)建“中藥-活性成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)圖。見圖4。

3 討論

瀉心通腑湯具有瀉其心，降其胃，和其膽，交心腎之效，王朝陽教授臨床選用該方治療失眠伴抑郁具有確切的效果。本研究借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，構(gòu)建瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁“中藥-活性成分-靶點(diǎn)-通路”的綜合網(wǎng)絡(luò)，以期系統(tǒng)性揭示其物質(zhì)基礎(chǔ)及其分子機(jī)制。

3.1 瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁的活性成分分析

數(shù)據(jù)挖掘、整理篩查后獲得瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁的活性化學(xué)成分總計(jì)為80個(gè)（表2）。復(fù)方藥物的活性成分所對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)由高到低分別為：黃連中的成分槲皮素（Quercetin）、柴胡中的成分山柰酚（Kaempferol）、黃芩中的成分漢黃芩素（Acacetin）、柴胡中的成分異鼠李素（Isorhamnetin）、黃芩中的成分金合歡素（Wogonin）和半夏中的成分卡文定堿（Cavidine），可以推斷以上成分在瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁中可能起到關(guān)鍵作用。相較而言，干姜所包含的靶點(diǎn)相對(duì)較少，說明其成分在瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁中特異性作用較低。槲皮素作為一種天然的多羥基黃酮化合物，具有保護(hù)神經(jīng)、抗炎、抗衰老等多方面作用。在治療精神疾病方面，槲皮素主要通過改善脂質(zhì)代謝和海馬、前額葉皮層突觸相關(guān)蛋白，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal，HPA）軸活性，緩解焦慮、抑郁、認(rèn)知低下的狀態(tài)進(jìn)而改善精神行為[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，作為一種黃酮醇類化合物，山柰酚能抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生，調(diào)控和激活與抑郁癥相關(guān)的信號(hào)通路，延緩神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，提高抑郁癥模型小鼠的認(rèn)知能力[8-9]。此外，在免疫方面，山柰酚則是通過抑制大鼠神經(jīng)炎癥發(fā)生的方式抑制海馬體中IL-1β、TNF-α和NO的表達(dá)[10]。漢黃芩素在人體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為黃芩苷和漢黃芩苷，通過發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠、安神定驚等作用治療失眠[11]。金合歡素為天然黃酮類化合物，能通過減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡、炎癥介質(zhì)的分泌，抑制海馬突觸體中谷氨酸的釋放，有效地避免紅藻氨酸（Kainic Acid，KA）誘導(dǎo)的興奮毒性，起到神經(jīng)保護(hù)作用[12]。

3.2 瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁的關(guān)鍵靶點(diǎn)分析 基于Cytoscape軟件對(duì)PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治?，得到AKT1、TP53、IL-6、MAPK3、VEGFA、CASP3、TNF、JUN等20個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，提示瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁可能是作用于這些靶點(diǎn)進(jìn)而發(fā)揮其治療作用。AKT1作為其中的核心靶點(diǎn)，其靶蛋白活性直接能夠影響抑郁程度。AKT1主要通過強(qiáng)化海馬干細(xì)胞的活性和提高抗抑郁藥物療效，影響其下游底物的絲氨酸和（或）蘇氨酸磷酸化進(jìn)而調(diào)節(jié)抑郁癥的許多進(jìn)程[13]。瀉心通腑湯可能是通過對(duì)促炎細(xì)胞因子的抑制作用降低人體內(nèi)TNF-α的分泌水平和活性，以實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用[14-15]。此外，以腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）為代表的靶點(diǎn)可調(diào)節(jié)睡眠、促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)和大腦發(fā)育影響人體的炎癥反應(yīng)和免疫功能，干預(yù)失眠伴抑郁的進(jìn)程[16]。IL-6和TNF作為官方的睡眠調(diào)節(jié)物質(zhì)、重要的炎癥介質(zhì)，失眠和抑郁能夠影響人體炎癥反應(yīng)和全身免疫功能，改變?nèi)梭w血清IL-6和TNF水平，造成IL-6和TNF的升高[17]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）作為一種主要的促血管新生因子，普遍分布于神經(jīng)系統(tǒng)，能夠特異地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的多功能細(xì)胞因子，調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖分化、血管形成等許多生理和病理情況，在抑郁癥的治療中發(fā)揮重要的作用;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有證據(jù)表明，抑郁大鼠抗抑郁藥物治療后VEGF的表達(dá)增加[18-19]。

PPI網(wǎng)絡(luò)結(jié)果顯示，瀉心通腑湯的靶蛋白之間存在著復(fù)雜的相互關(guān)系，能夠?qū)Χ喾N過程、分子及通路產(chǎn)生影響。中藥-活性成分-靶點(diǎn)-通路圖顯示出瀉心通腑湯抗失眠伴抑郁作用是由多重成分、靶點(diǎn)、通路共同起效的結(jié)果。

3.3 瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁的通路結(jié)果分析

KEGG分析可知，PI3K/AKT信號(hào)通路為瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁最有可能起作用的通路，其作用機(jī)制可能是抑郁引起PI3K和AKT的mRNA含量增加，進(jìn)一步促使基因表達(dá)，啟動(dòng)PI3K/AKT信號(hào)通路，使PI3K、AKT蛋白含量增加，經(jīng)過一系列復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng)后，促使人體血清中參與睡眠進(jìn)程的免疫調(diào)節(jié)因子IL-6、TNF持續(xù)性大劑量升高，參與血管新生的VEGFA細(xì)胞因子升高，進(jìn)而干預(yù)治療失眠伴抑郁的過程[20-22]。PI3K下游的核心靶標(biāo)AKT1對(duì)抑郁患者的嚴(yán)重程度、焦慮狀態(tài)產(chǎn)生影響;GSK-3β多態(tài)性影響抑郁癥發(fā)病;GSK-3β、mTOR與抗抑郁藥物的起效速度關(guān)系密切[23]。

PI3k/AKT/NF-κB信號(hào)通路過度激活與抑郁的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān);調(diào)節(jié)過度激活的海馬核因子κB信號(hào)通路或利用藥物抑制核因子κB的過度激活，可減輕抑郁模型動(dòng)物的抑郁行為[24]。

PI3K/AKT/FoXO信號(hào)通路在精神疾病中逐漸引起重視，該通路通過影響下游多種靶點(diǎn)、靶蛋白的活化狀態(tài)以促進(jìn)細(xì)胞成活、抑制細(xì)胞凋亡進(jìn)而起到腦保護(hù)作用;而抗抑郁藥物很有可能是通過PI3K/AKT/FoxO信號(hào)通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抗凋亡作用[25]。

本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法對(duì)瀉心通腑湯治療失眠伴抑郁的機(jī)制及可能發(fā)揮作用的通路進(jìn)行探討和預(yù)測(cè)，為進(jìn)一步尋找瀉心通腑湯的有效成分和作用通路奠定理論基礎(chǔ)。瀉心通腑湯作為一個(gè)中藥復(fù)方，其活性成分能夠通過多個(gè)靶點(diǎn)、多條通路對(duì)失眠伴抑郁進(jìn)程整體調(diào)控。本研究得出瀉心通腑湯可以從以下方面發(fā)揮治療失眠伴抑郁的作用：1）作用于AKT1靶點(diǎn)，提高其蛋白活性促進(jìn)抗抑郁藥物起效。2）調(diào)節(jié)BDNF、谷氨酸、IL-6、TNF等炎癥介質(zhì)的表達(dá)。3）調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路，促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放、腦血管新生，抑制谷氨酸能系統(tǒng)功能，抑制海馬神經(jīng)元凋亡，抑制抑郁癥神經(jīng)炎癥的發(fā)生，輔助抗抑郁藥物快速起效。4）影響PI3K/AKT下游的核因子κB信號(hào)通路、FoXO信號(hào)通路，抑制核因子κB的過度激活、抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮腦保護(hù)作用。

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（2020-01-12收稿 責(zé)任編輯：魏慶雙，徐穎）