金志春 徐小芳 張碩 尹璐 葉朝陽 劉敏 吳艷婷 尹燕 楊雅琴 胡雅南 郭家勇 王亞東

摘要 目的：探討補腎健脾調和氣血法中藥對復發(fā)性流產（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）患者抗精子抗體（AS-Ab）、抗心磷脂抗體（AC-Ab）、抗子宮內膜抗體（AEM-Ab）、抗卵巢抗體（AO-Ab）、抗人絨毛膜促性腺激素抗體（AhCG-Ab）、抗透明帶抗體（AZP-Ab）和抗滋養(yǎng)細胞抗體（AT-Ab）等7種抗生殖抗體的作用，以及改善抗生殖抗體陽性RSA患者妊娠結局的效果。方法：選取2013年5月至2018年12月湖北省婦幼保健院收治的符合研究標準的復發(fā)性流產患者505例作為研究對象，隨機分為對照組（n=249）和觀察組（n=256）。對照組采用口服醋酸潑尼松（AC-Ab陽性者聯合阿司匹林）治療，觀察組采用補腎健脾調和氣血法中藥辨證治療，比較治療2個療程時2組各抗生殖抗體轉陰率，以及試孕1年內的妊娠率和妊娠成功率。結果：抗體轉陰病例率和抗體轉陰總體率，觀察組分別為90.23%、93.99%，對照組分別為82.33%、82.96%，差異有統計學意義（P<0.05）;AhCG-Ab和AT-Ab的抗體轉陰率，2組比較差異無統計學意義（P>0.05），其余抗體比較，觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。妊娠率和妊娠成功率，觀察組分別為93.36%、95.82%，對照組分別為87.95%、91.46%，觀察組均優(yōu)于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：補腎健脾調和氣血法中藥可有效抑制多種抗生殖抗體，促進抗體轉陰，并可顯著提高RSA患者妊娠率和妊娠成功率。

關鍵詞 復發(fā)性流產;補腎健脾調和氣血法;抗精子抗體;抗心磷脂抗體;抗子宮內膜抗體;抗卵巢抗體;抗絨毛膜促性腺激素抗體;抗透明帶抗體;抗滋養(yǎng)細胞抗體

Abstract Objective：To investigate the effects of Chinese medicinal for tonifying kidney and invigorating spleen and regulating qi and blood on 7 kinds of anti-reproductive immune antibodies in patients with recurrent spontaneous abortion（RSA），including AS-Ab，AC-Ab，AEM-Ab，AO-Ab，AhCG-Ab，AZP-Ab and AT-Ab，and to improve the pregnancy outcome of RSA patients with positive antibodies.Methods：A total of 505 patients admitted to Hubei Province Maternal and Child Health Hospital were selected as the research objects and were randomly divided into a control group（249 cases） and an observation group（256 cases）.The treatment group was treated by tonifying kidney invigorating spleen and regulating qi and blood，while the control group was treated by oral prednisone（AC-Ab positive patients combined with aspirin）.The observation group was treated with Chinese medicinal based on the method of invigorating the kidney，strengthening the spleen and regulating qi and blood.The negative conversion of anti-reproductive immune antibody during 2 courses of treatment，pregnancy rate and pregnancy success rate within 1 year of trial pregnancy were compared between the 2 groups.Results：The negative rate of antibody and the total rate of negative antibody were 90.23% and 93.99% in the observation group and 82.33% and 82.96% in the control group respectively.There was significant difference between the 2 groups（P<0.05）.There was no significant difference in the negative rate between the 2 groups in AhCG-Ab and AT-Ab（P>0.05）.There was a significant difference between the 2 groups in other antibodies（P<0.05）.The observation group was better than the control group.Pregnancy rate and pregnancy success rate were 93.36% and 95.82% in the observation group and 87.95% and 91.46% in the control group respectively.The observation group was superior to the control group（P<0.05）.Conclusion：Chinese medicinal of tonifying kidney invigorating spleen and regulating qi and blood could effectively inhibit many kinds of anti-reproductive immune antibodies，promote the negative transformation of antibodies，and significantly improve the pregnancy rate and pregnancy success rate of RSA patients.

Keywords Recurrent spontaneous abortion; Tonifying kidney，invigorating spleen and regulating qi and blood method; Anti-sperm antibody; Anti-cardiolipin antibody; Anti-endometrial antibody; Anti-ovarian antibody; Anti-chorionic gonadotropin antibody; Anti-zona pellucida antibody; Anti-trophoblast antibody

中圖分類號：R242;R711.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.019

近年來，生殖免疫研究表明，有50%～60%的復發(fā)性流產（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）與免疫功能紊亂有關[1]，而抗生殖抗體異常是其主要因素，目前主要采用免疫抑制和抗凝療法，療效有限，爭議很大。我們前期研究發(fā)現，抗生殖抗體異常引起RSA的發(fā)病機制主要與脾腎虛弱、氣血失和有關，在此基礎上采用補腎健脾調和氣血法中藥防治RSA，效果良好。本研究觀察補腎健脾調和氣血法中藥對RSA患者相關抗生殖抗體及妊娠結局的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年5月至2018年12月湖北省婦幼保健院名醫(yī)堂收治的復發(fā)性流產患者作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組。對照組有4例未完成治療，4例未完成隨訪，6例服用其他藥物，共有249例符合要求，觀察組有5例未完成治療，5例未完成隨訪，3例服用其他藥物，共有256例符合要求，2組符合診斷標準和納入標準并刪除排除標準和剔除標準后的患者共505例。對照組（n=249），年齡22～35歲，平均年齡（30.05±1.98）歲，流產次數3～6次，平均流產（3.49±1.43）次，流產孕期40～112 d，平均流產孕期（59.22±13.65）d。觀察組（n=256），年齡22～35歲，平均年齡（29.87±2.01）歲，流產次數3～8次，平均流產（3.52±1.50）次，流產孕期40～105 d，平均流產孕期（57.93±11.03）d;由于單個病例的抗體陽性可能是1種或多種，對照組249例中共有379個陽性抗體，觀察組256例中共有387個陽性抗體，2組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本項目經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，倫理批號：鄂婦幼倫理201305。

1.2 診斷標準

RSA診斷標準：符合同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或以上的妊娠<28周、胎兒體質量<1 000 g的自然流產[2]。

1.3 納入標準

符合RSA診斷標準，抗精子抗體（AS-Ab）、抗心磷脂抗體（AC-Ab）、抗子宮內膜抗體（AEM-Ab）、抗卵巢抗體（AO-Ab）、抗人絨毛膜促性腺激素抗體（AhCG-Ab）、抗透明帶抗體（AZP-Ab）和抗滋養(yǎng)細胞抗體（AT-Ab）任何1種或多種陽性，年齡22～35歲已婚有生育意愿的婦女，自愿參加試驗。

1.4 排除標準

夫妻一方或雙方合并有嚴重的全身性疾病或其他免疫性疾病、染色體異常、乙肝病毒或HIV陽性、毒物接觸史，子宮畸形，子宮內膜異位癥和子宮腺肌病，TORCH近期感染陽性。

1.5 脫落與剔除標準

1）不符合納入標準而被納入者;2）依從性差，未按試驗方案規(guī)定服藥或復診者;3）聯合用藥，特別是合用對試驗藥物影響較大的藥物。

1.6 治療方法

觀察組以補腎健脾調和氣血法中藥基本方辨證加減治療?；痉椒衷星胺胶驮泻蠓健Ｔ星胺浇M成：菟絲子15 g、補骨脂10 g、枸杞子15 g、川續(xù)斷15 g、桑寄生15 g、女貞子15 g、墨旱蓮15 g、熟地黃15 g、黃芪15 g、黨參15 g、白術10 g、山藥15 g、山茱萸15 g、當歸10 g、川芎10 g、白芍15 g、丹參10 g、香附10 g。孕后方組成：孕前方去丹參、香附。陽虛明顯可酌加淫羊藿15 g、肉蓯蓉15 g;陰虛明顯可酌加知母15 g、地骨皮15 g;兼濕熱可酌加黃芩10 g、薏苡仁15 g;兼氣滯可酌加柴胡10 g、郁金10 g;大便稀溏可去熟地黃，加砂仁15 g;失眠多夢可酌加遠志15 g、酸棗仁15 g。清水浸泡30 min，大火煎至藥湯沸騰，再用小火慢熬30～40 min取汁，1劑藥煎2次，獲得200～300 mL濃縮液，每日1劑，早晚分服。每2周復診。孕前口服孕前方，孕后口服孕后方。

對照組口服醋酸潑尼松片（天津藥業(yè)集團新鄭股份有限公司，國藥準字H41021039，規(guī)格：5 mg/片，100片/瓶），1片/次，1次/d。AC-Ab陽性者同服阿司匹林（Bayer S.p.A公司，意大利，國藥準字J20130078，規(guī)格：100 mg/片，30片/盒）100 mg/d。

2組均3個月為1個療程，第1個療程給藥期間囑患者避孕，療程結束時檢測血清抗體，如轉陰開始試孕，未轉陰者再用1個療程，第2個療程結束后均試孕。孕后用藥一般至孕12周，隨訪1年。

1.7 觀察指標

抗生殖抗體采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清AS-Ab、AC-Ab、AEM-Ab、AO-Ab、AhCG-Ab、AZP-Ab和AT-Ab，比較治療后轉陰率。妊娠率與妊娠成功率，比較試孕后1年內的妊娠率和妊娠成功率。

1.8 統計學方法

采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析。計數資料比較用χ2檢驗，若最小期望值>5用Pearson χ2，若最小期望值為1～5用連續(xù)校正檢驗，若最小期望值<1用Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 抗體轉陰總體情況

2組7種抗體總體轉陰率同療程治療前后比較，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 各抗體轉陰情況

治療后，2組AS-Ab、AC-Ab、AO-Ab、AEM-Ab和AZP-Ab均有一定的轉陰率，2組同療程治療前后比較，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 妊娠情況

2組患者妊娠率和妊娠成功率治療前后比較，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

RSA是一種危害婦女身心健康的常見疾病，發(fā)病機制和治療方法是當前研究熱點。近年來生殖免疫研究表明，RSA與免疫紊亂有關[3-5]，因此，免疫功能異常引起RSA是研究的重點和難點。有研究認為，在RSA患者中檢測5項抗體（AS-Ab、AO-Ab、AEM-Ab、AhCG-Ab和AC-Ab），有57.08%的病例出現陽性，明顯高于對照組18.44%，提示抗生殖抗體對女性妊娠過程存在不利影響，是導致RSA的重要原因之一[6]。抗生殖抗體對輔助生殖技術結局存在負面影響，同時多種抗體陽性的患者流產率顯著升高[7]。AS-Ab、AC-Ab、AEM-Ab、AO-Ab、AhCG-Ab、AZP-Ab和AT-Ab等抗體可識別自體或異體組織為抗原，與之結合產生免疫反應，從卵子（或精子）功能、精卵結合、受精卵著床、胚胎發(fā)育等多個環(huán)節(jié)干擾生殖過程，引起復發(fā)性流產[8]。對抗生殖抗體陽性引起的免疫性復發(fā)性流產的治療，自身免疫型采用免疫抑制和抗凝療法，同種免疫型采用淋巴細胞主動免疫療法，這些治療效果有限，爭議很大。

RSA屬于中醫(yī)學“滑胎”范疇?；グl(fā)病機制多責之于腎脾虛弱，沖任不固。對于滑胎，隋·巢元方認為是因“血氣虛損”，明·張景岳認為是因“氣脈虧損”，清·吳謙認為是“沖任二經虛損”，清·葉天士認為是由于氣血不足，清·王清任則提出胞宮瘀血滑胎說。當今許多醫(yī)家也提出了一些觀點，如有人認為腎虛血瘀是滑胎主要病因[9];還有人提出滑胎的病因主要是心腎不交，尤以腎虛為前提[10]。對于抗生殖抗體引起的RSA，有人進行了一些探索，如黃燁[11]發(fā)現AC-Ab陽性流產患者除主要表現腎虛癥狀外，多有血瘀表現，認為主要病機應為腎虛血瘀;劉巧玲和侯莉莉[12]認為，AC-Ab陽性RSA患者的發(fā)病機制為腎虛血瘀血熱;羅頌平等[13]認為AS-Ab陽性的RSA發(fā)病機制主要為腎虛血瘀;袁惠霞認為，AO-Ab等多種抗生殖抗體所致RSA的病因病機可歸結為脾腎虧虛兼夾血瘀，以補腎健脾培元、養(yǎng)血活血為主要施治原則[14];李瑪建和張淑敏[15]研究表明，AEM-Ab等陽性患者的病因病機為腎虛血瘀血熱，采用養(yǎng)血安胎顆粒治療，兼服知柏地黃丸，血瘀重者加血府逐瘀口服液，血瘀伴有大便秘結者加大黃蟲丸，治療3個月后，抗體轉陰率達90.9%;李大金[16]研究表明，AZP-Ab陽性患者中醫(yī)治療原則為滋補腎陰、清瀉虛火，采用中成藥知柏地黃丸治療，總有效率為100%。

我們在長期臨床中發(fā)現，腎氣不足時，精血化生受損，沖任虛弱，胎元不固;脾氣不足時，氣血化生不足，胎失滋養(yǎng);同時，氣血虛弱會伴血運不良，胞宮胞脈血行不暢，故滑胎的病機關鍵為脾腎虧虛、氣血虛滯，導致沖任虛滯，不能養(yǎng)胎固胎。根據以上病機特點，我們建立了補腎健脾調和氣血法，在此法指導下創(chuàng)制補腎健脾調和氣血方，并根據孕前孕后特點分為孕前方和孕后方，作為防治RSA的基本方。在孕前方中，菟絲子平補腎陰腎陽;補骨脂溫補腎陽，溫脾止瀉;枸杞子平補肝腎之陰;女貞子、墨旱蓮滋補肝腎;川續(xù)斷、桑寄生補益肝腎;熟地黃滋補肝腎，養(yǎng)血補虛;山茱萸滋補肝腎;山藥健脾補虛，澀精固腎;黨參補脾肺之氣;黃芪健脾補中，益氣升陽;白術健脾益氣，燥濕利尿;當歸補血活血;川芎活血行氣;白芍養(yǎng)血柔肝，緩中斂陰;丹參活血祛瘀，清心安神;香附行氣解郁，調經通絡。全方補腎健脾，養(yǎng)肝疏肝，補氣養(yǎng)血，行氣活血，調和沖任，溫而不燥，適宜脾腎虛弱、氣血虛滯、沖任失調之證。孕后方在孕前方基礎上去丹參、香附以減活血之力，適于孕后養(yǎng)胎安胎。

本研究通過補腎健脾調和氣血法中藥和醋酸潑尼松（AC-Ab陽性者聯合阿司匹林）對抗生殖抗體陽性復發(fā)性流產婦女進行治療，觀察血清相關抗生殖抗體轉陰情況和妊娠情況，結果顯示，觀察組抗體轉陰病例率、抗體轉陰總體率和各個抗體轉陰率（除AhCG-Ab和AT-Ab外）及妊娠率和妊娠成功率均優(yōu)于對照組（P<0.05）。因此，補腎健脾調和氣血法中藥對免疫功能異常復發(fā)性流產患者進行治療，作用優(yōu)于醋酸潑尼松（AC-Ab陽性者聯合阿司匹林），補腎健脾調和氣血方辨證加減可有效促進抗生殖抗體轉陰，并可明顯提高RSA患者妊娠率和妊娠成功率，療效顯著，值得臨床推廣。

參考文獻

[1]張建平，林其德，李大金，等.復發(fā)性流產的診斷與治療[J].現代婦產科進展，2006，15（7）：481-492.

[2]謝幸，茍文麗.婦產科學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：49.

[3]蔣曉萍，葉平.自身免疫性反復流產的基礎與研究進展[J].黑龍江中醫(yī)藥，2014，43（2）：96-98.

[4]朱紅榮，朱亮.復發(fā)性流產生殖免疫學研究進展[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2015，23（11）：129-130.

[5]秦詩，高玉平.復發(fā)性流產的免疫學因素研究進展[J].中華生殖與避孕雜志，2018，38（2）：165-169.

[6]帥志容，曾玖芝，馬蓉寧，等.復發(fā)性流產診治中檢測生殖免疫抗體的臨床意義[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2015，12（6）：50-52.

[7]侯振，劉嘉茵.自身免疫抗體對輔助生殖技術的影響[J].實用婦產科雜志，2014，30（10）：727-729.

[8]楊秀芳，馮亞斌，賈衛(wèi)靜，等.免疫因素在復發(fā)性流產發(fā)病中的作用[J].山西醫(yī)藥雜志，2016，45（7）：792-794.

[9]徐廣立，趙紀華，孫艷，等.補腎活血湯加減治療早期不明原因復發(fā)性流產腎虛血瘀證的療效及對腸道菌群的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2020，26（4）：102-108.

[10]吳大真.現代名中醫(yī)婦科絕技（修訂版）[M].北京：科學技術文獻出版社，2004：3.

[11]黃燁.補腎活血方治療抗心磷脂抗體陽性復發(fā)性流產療效觀察[J].江西醫(yī)藥，2014，49（11）：1265-1267.

[12]劉巧玲，侯莉莉.補腎活血清熱法治療抗磷脂抗體陽性致復發(fā)性流產30例[J].現代保?。横t(yī)學創(chuàng)新研究，2006，3（12）：102.

[13]羅頌平，張玉珍，梁國珍，等.助孕Ⅰ號、Ⅱ號丸治療血清抗精子抗體陽性患者的臨床研究[J].新中醫(yī)，1996，28（8）：46-48.

[14]顧平，郭亮霞，楊雁，等.袁惠霞主任醫(yī)師治療免疫性復發(fā)性流產經驗[J].現代中醫(yī)藥，2010，30（5）：4-5.

[15]李瑪建，張淑敏.滋腎清熱活血法對復發(fā)性流產免疫抗體的影響[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2005，12（7）：59-60.

[16]李大金.免疫性不孕癥的診斷與治療[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2000，20（7）：488.

（2020-04-12收稿 責任編輯：張雄杰）