含吡咯里西啶生物堿中成藥潛在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

熊 芬，谷麗華，楊 莉, 2，熊愛珍, 2，宋宗華，王崢濤, 2

含吡咯里西啶生物堿中成藥潛在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

熊 芬1，谷麗華1，楊 莉1, 2，熊愛珍1, 2*，宋宗華3，王崢濤1, 2*

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所，中藥標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥新資源與質(zhì)量評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201203 2. 上海中藥標(biāo)準(zhǔn)化研究中心，上海 201203 3. 國(guó)家藥典委員會(huì)，北京 100061

吡咯里西啶生物堿（pyrrolizidine alkaloids，PAs）是一種雙環(huán)吡咯啶生物堿，因多數(shù)具有肝毒性，又稱肝毒性吡咯里西啶生物堿（hepatotoxic PAs）。PAs廣泛存在于菊科、豆科、紫草科的多種藥用植物中。《中國(guó)藥典》2020年版共收載含有PAs的藥材8種，包括千里光、款冬花、佩蘭、紫草等，涉及成方制劑數(shù)十種。此外，《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》《藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)》等收載含PAs制劑尚有200余種。除千里光藥材外，其他含PAs中藥及其制劑均沒有關(guān)于PAs類成分的安全限量標(biāo)準(zhǔn)，其臨床用藥安全存在極大的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)含PAs中成藥的研究概況進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)、分析，以期為此類中成藥的臨床用藥安全提供警示和參考。

吡咯里西啶生物堿；中國(guó)藥典；中藥；中成藥；安全性

吡咯里西啶生物堿（pyrrolizidine alkaloids，PAs）是一種天然毒素，廣泛分布于全世界6000多種高等有花植物中，特別是菊科（Compositae）、豆科（Leguminosae）、紫草科（Boraginaceae）和蘭科（Orchidaceae）植物中[1]。有研究報(bào)道，在蜂蜜與牛奶中也檢測(cè)到PAs，是由于蜜蜂、奶牛采食含PAs植物而造成PAs在其體內(nèi)積聚[2-4]。PAs結(jié)構(gòu)多樣，目前已報(bào)道600多種PAs，其中一半具有肝毒性，臨床可導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS）[5-6]。

據(jù)報(bào)道，在我國(guó)有50多種藥用植物含PAs[7]，其中數(shù)種被《中國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱藥典）收錄，其他種類或收載于地方標(biāo)準(zhǔn)，或作為民間、民族藥物使用[8]。通過(guò)檢索藥典2020年版，筆者發(fā)現(xiàn)其收錄千里光等8種含PAs的中藥（不含飲片及蜂蜜）；進(jìn)一步檢索藥典及其他常用藥品標(biāo)準(zhǔn)，包括《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》《國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》，共檢索到含此8種中藥的成藥200余種。PAs具有強(qiáng)烈的肝毒性、肺毒性、基因毒性、致癌性等，德國(guó)、英國(guó)、新西蘭等國(guó)家均嚴(yán)格控制含PAs的植物藥及相關(guān)制品中PAs的含量。然而，我國(guó)目前僅藥典中規(guī)定了千里光藥材中PAs的限量，其他含PAs的中藥以及中成藥均無(wú)PAs的限量標(biāo)準(zhǔn)，其臨床用藥安全性值得關(guān)注。本文對(duì)這些中成藥的研究概況進(jìn)行了系統(tǒng)分析，為其臨床用藥安全提供警示和參考。

1 PAs的結(jié)構(gòu)類型與毒性

PAs大多數(shù)是由具有雙稠吡咯啶環(huán)的氨基醇和不同的有機(jī)酸2部分縮合形成，其醇部分稱為裂堿（necine），酸部分稱為裂酸（necic acid）[9]。裂堿結(jié)構(gòu)上的C-1、C-2不飽和雙鍵，是PAs具有毒性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。根據(jù)C-1、C-2不飽和雙鍵的有無(wú)，PAs分為飽和型與不飽和型；其中不飽和型具有較強(qiáng)的肝毒性，又稱肝毒性吡咯里西啶生物堿（hepatotoxic PAs，HPAs）[1]。常見的不飽和型PAs可分為retronecine（RET）型和otonecine（OTO）型（圖1），RET型常有氮氧化物及-結(jié)構(gòu)[10]；飽和型PAs主要是platynecine（PLA）型。

RET-retronecine OTO-otonecine PLA-platynecine

PAs毒性與代謝活化作用密切相關(guān)[11]。大部分PAs本身不具有毒性，需經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶（cytochrome P450，CYP450）代謝活化，生成活潑的中間體脫氫吡咯（dehydropyrrolizidine alkaloids，DHPAs），具有極強(qiáng)的親電活性，可快速與體內(nèi)大分子如蛋白、酶、DNA、RNA等結(jié)合，進(jìn)一步誘發(fā)毒性。而OTO型PAs，如山崗橐吾堿（clivorine），除代謝活化致毒外，本身就有毒性，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及氧化損傷[12-14]。PAs氮氧化物除天然存在于植物中，還可由PAs原型生物堿在體內(nèi)經(jīng)黃素單加氧酶與CYP450酶代謝生成，由于其極性更大，易于排除體外，曾被認(rèn)為毒性較原型生物堿更??；但近期亦有研究表明[15]，PAs氮氧化物可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成原型生物堿，與原型生物堿的毒性相當(dāng)?？偟膩?lái)說(shuō)，RET型和OTO型PAs具有較強(qiáng)的肝毒性；而PLA型PAs毒性較小，一般被認(rèn)為無(wú)毒。

此外，根據(jù)C-7、C-9有無(wú)裂酸取代，PAs還可分為無(wú)酯取代型、C-7單酯取代型、C-9單酯取代型，以及C-7、C-9大環(huán)雙酯取代型。在植物中，PAs多以雙酯取代型存在，無(wú)酯取代型極為少見。不同結(jié)構(gòu)類型的PAs毒性差異較大。研究表明[16]，各類型PAs的毒性大小順序?yàn)榇蟓h(huán)雙酯取代型＞單酯取代型＞無(wú)酯取代型。

2 含PAs的中藥在藥典中收錄情況

藥典2020年版共收錄含PAs的中藥8種，6種來(lái)源于菊科（Asteraceae）植物：千里光、款冬花、佩蘭、返魂草、野馬追、一點(diǎn)紅，2種來(lái)源于紫草科（Boraginaceae）植物：紫草和滇紫草（表1）。其中一點(diǎn)紅、滇紫草收載于藥典2020年版四部，屬于倒掛藥材。各中藥中所含HPAs的主要結(jié)構(gòu)見圖2。

3 含PAs中藥在中成藥的應(yīng)用情況

3.1 含千里光的中成藥

千里光為菊科植物千里光的干燥地上部分，主要功效為清熱解毒，可治療癰腫疼痛。千里光中主要含有的PAs為阿多尼弗林堿（adonifoline）、千里光堿（senecionine）、千里光菲林堿（seneciphylline）[17-18]。藥典2020年版以阿多尼弗林堿作為千里光藥材中PAs的限量檢查指標(biāo)成分，規(guī)定千里光藥材按干燥品計(jì)算，含阿多尼弗林堿不得超過(guò)0.004%。熊愛珍等[19]檢測(cè)采集自不同地區(qū)千里光全草中阿多尼弗林堿的含量，結(jié)果有2批（共檢測(cè)6批）超過(guò)了藥典限定含量，提示在使用千里光時(shí)應(yīng)注意其安全性，尤其注意產(chǎn)地的影響。檢索得到含千里光的中成藥共24種（表2），包括散劑、片劑、丸劑等多種劑型。

表1 藥典中含肝毒性PAs的中藥

圖2 藥典收錄中藥含主要肝毒性PAs的結(jié)構(gòu)

3.2 含款冬花的中成藥

款冬花為菊科款冬的花，主要功效為潤(rùn)肺下氣、止咳化痰，多與紫菀合用。款冬花主要含有的PAs為克氏千里光堿（senkirkine）和千里光堿[20]。檢索發(fā)現(xiàn)含款冬花的中成藥有66種（表3），處方功效以止咳類為主。藥典僅收錄含款冬花的中成藥14種，《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)（中藥成方制劑分冊(cè)）》收錄40種。

表2 含千里光的中成藥

藥典-《中國(guó)藥典》 部頒-《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》 中成藥匯編-《國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》 轉(zhuǎn)正-《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》 “－”表示無(wú)明確的處方含量，下表同

Yaodian-Buban-Zhongchengyao Huibian-Zhuanzheng-“－” the composition is unknown, same as below tables

3.3 含佩蘭的中成藥

佩蘭來(lái)自于菊科澤蘭屬佩蘭的地上部分，主要功效為芳香化濕、醒胃開脾等。佩蘭主要含有的PAs為supinine和rinderine[21]。檢索得到含佩蘭的中成藥共11種（表4），處方功效多為清熱解毒。

3.4 含紫草的中成藥

紫草為紫草科植物新疆紫草或內(nèi)蒙紫草的干燥根，其主要功效為清熱涼血、活血解毒、透疹消斑。主要含有的PAs為intermedine、myoscorpine、hydroxymyoscorpine[22]。檢索到含紫草的中成藥共101種（表5），處方功效多以清熱、解毒、活血為主。其中藥典僅收錄含紫草的中成藥15種，其余多收錄于《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》（共66種，其中中藥成方制劑分冊(cè)收錄30種，藏藥分冊(cè)收錄33種，維吾爾藥分冊(cè)收錄2種，蒙藥分冊(cè)收錄1種）。

3.5 其他中成藥

一點(diǎn)紅為菊科紫背草屬一點(diǎn)紅的全草，主要功效為清熱解毒、散瘀消腫、涼血；主要含有的PAs為千里光堿和克氏千里光堿[23]。野馬追為菊科澤蘭屬輪葉澤蘭（又稱林澤蘭）的地上部分，主要功效為化痰止咳平喘。返魂草為菊科千里光屬寬葉返魂草（又稱麻葉千里光）、單葉返魂草（又稱單麻葉千里光var）的地上部分，主要功效為潤(rùn)肺下氣、消痰止咳。寬葉返魂草主要含有的PAs為seneciphylline、senecicannabine和jacozine[24]，單葉返魂草主要含senecicannabine，jacoline，jacobine和jaconine[25]。滇紫草為紫草科滇紫草屬滇紫草Bur. et Franch. 的根部栓皮，主要功效為清熱解毒。

表3 含款冬花的中成藥

續(xù)表3

表4 含佩蘭的中成藥

表5 含紫草的中成藥

續(xù)表5

續(xù)表5

檢索到含這4種中藥的中成藥較少（表6），其中含一點(diǎn)紅的中成藥共13種，處方多為清熱解毒、消腫散瘀；含野馬追的中成藥共3種；含返魂草的中成藥1種，為舒肝理氣、清熱解毒的處方；含滇紫草的中成藥1種。值得注意的是野馬追與滇紫草中尚無(wú)PAs成分報(bào)道，但是同屬多種植物均含有PAs，有學(xué)者推測(cè)這些植物可能含有PAs[8]，尚需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。

4 討論與展望

PAs分布廣泛，可通過(guò)傳統(tǒng)草藥、茶劑、谷物、功能性食品或奶制品、肉類等食物鏈的傳遞被人類攝食，從而導(dǎo)致肝毒性、肺毒性、遺傳毒性、神經(jīng)毒性和胚胎毒性等，甚至死亡。因此，含PAs的中草藥及制劑一直是世界衛(wèi)生組織等國(guó)際組織及國(guó)家嚴(yán)密監(jiān)控的對(duì)象。如世界衛(wèi)生組織于1988年推動(dòng)了一項(xiàng)“吡咯里西啶生物堿環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)”方案[5]，并強(qiáng)調(diào)了食物鏈中PAs污染對(duì)健康造成的危害。其他權(quán)威機(jī)構(gòu)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)也建議對(duì)每日PAs的攝入量進(jìn)行嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。德國(guó)衛(wèi)生部規(guī)定[26]，使用含PAs的中藥產(chǎn)品時(shí)，外用劑量不得超過(guò)100 μg，每日內(nèi)服劑量不超過(guò)1 μg，每年使用時(shí)間不得超過(guò)6周。2008年，英國(guó)食品、消費(fèi)品和環(huán)境化學(xué)品毒性委員會(huì)指出[27]，PAs暴露量超過(guò)0.007 μg/kg就可能增加患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

藥典2020年版收錄含PAs的中藥材（不含飲片）共8種。通過(guò)檢索常用的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)含此8種中藥材的中成藥220種，但藥典收錄的種類并不多（僅40種），其余主要被收載于《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》（129種）、《國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》（44種），少數(shù)被收錄于《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》。上述220味中成藥功效多為清熱解毒，包括含千里光、紫草、返魂草、一點(diǎn)紅、佩蘭等處方；還有以款冬花、野馬追、滇紫草為主的止咳化痰處方。這些中成藥涉及多種劑型（圖3），177種（80.5%）為口服藥物，包括丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、煎膏劑、合劑、酒劑、沖劑等；43種（19.5%）為外用制劑，包括軟膏劑、油劑、栓劑、橡膠膏劑、酊劑、氣霧劑、洗劑、膏藥劑等，含紫草的外用中成藥有35種，含千里光、一點(diǎn)紅的分別為5種和8種。此外，款冬花和紫草涉及處方最為廣泛，且許多均為常用處方藥，有些甚至為非處方藥，患者可自行購(gòu)買使用，如紫草軟膏。且許多中成藥服用對(duì)象為兒童或者嬰兒，如小兒肺咳顆粒、小兒久嗽丸、小兒咳寧糖漿、小兒暑感寧糖漿、小兒肺熱平膠囊、小兒羚羊散和小兒寶泰康顆粒，對(duì)于兒童用藥安全提出了新的問(wèn)題。

表6 其他中成藥

a-滇紫草、野馬追同屬多種植物含有HPAs，推測(cè)其亦含HPAs

a-HPAs are identified in herbs from the same families

圖3 含PAs中成藥的劑型

藥典規(guī)定了千里光藥材中阿多尼弗林堿的限量。但是我國(guó)對(duì)于其他藥材及中成藥中PAs的限量均無(wú)明確規(guī)定，且關(guān)于這些中成藥所含PAs含量的研究報(bào)道也極為少見。熊芬等[28]曾分析了千柏鼻炎片等14種在市場(chǎng)上流通的含千里光的制劑，結(jié)果在8種制劑中均檢測(cè)到了阿多尼弗林堿，尤以千柏鼻炎片、千柏鼻炎膠囊中含量最高；且同一復(fù)方不同批次間含量差異較大，質(zhì)量分?jǐn)?shù)最高為156.1 μg/g，按該批制劑推薦用量每日攝入阿多尼弗林堿最高達(dá)1 030.26 μg，提示服用含千里光的制劑需注意其用藥安全，對(duì)復(fù)方中千里光藥材含量較高的制劑尤其應(yīng)該注意阿多尼弗林堿的限量檢查，以保障其臨床用藥安全。該研究也提示應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)此類中成藥中PAs的檢測(cè)分析，對(duì)于建立此類中成藥的安全標(biāo)準(zhǔn)將具有更好的指導(dǎo)與借鑒意義。

不同中藥所含PAs不同，可能導(dǎo)致中藥及其制劑的毒性差異巨大，不可一概而論。因此，建議有關(guān)部門加強(qiáng)對(duì)含有PAs的中藥與中成藥的管控，發(fā)布含PAs中藥與中成藥的名錄，并開展關(guān)于這些中藥與中成藥的化學(xué)成分檢測(cè)、藥理、毒理實(shí)驗(yàn)，且還應(yīng)根據(jù)中藥的七情配伍、炮制減毒、辨證論治等，綜合評(píng)估這些中成藥的安全性和有效性，并建立含PAs中藥與中成藥的安全標(biāo)準(zhǔn)，以保證用藥安全，保障人類健康。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Risk evaluation of Chinese patent medicine containing pyrrolizidine alkaloids

XIONG Fen1, GU Li-hua1, YANG Li1, 2, XIONG Ai-zhen1, 2, SONG Zong-hua3, WANG Zheng-tao1, 2

1. MOE Key Laboratory for Standardization of Chinese Medicines and SATCM Key Laboratory for New Resources and Quality Evaluation of Chinese Medicines, Institute of Chinese Materia Medica, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China 2. Shanghai R&D Center for Standardization of Traditional Chinese Medicines, Shanghai 201203, China 3. Chinese Pharmacopoeia Committee, Beijing 100061, China

Pyrrolizidine alkaloids (PAs) are a kind of alkaloids with bicyclic pyrrolidine rings. Most PAs are also called hepatotoxic PAs (HPAs) due to its highly hepatotoxicity. PAs are widely distributed in many medicinal plants from Compositae, Leguminosae, and BoraginaceaFamilies. Totally, eight crude drugs, such as Qianliguang (), Kuandonghua (), Peilan (), Zicao (), as well, and dozens of Chinese patent medicines (CPMs) prepared with these crude drugs have been officially recorded in the, 2020 edition. In addition, they are also contained in about 200 CPMs that are recorded in other monographs such as theand. However, there is no safety limitation standard of PAs in these crud drugs and CPMs, except for. Their potential threats to human health may be underestimated in clinic. For this reason, a systematical investigation was conducted to get the information about these PA-containing CPMs for a better understanding of the drugs’ safety in clinic for human health.

pyrrolizidine alkaloid;; Chinese materia medica; Chinese patent medicine; safety

R285

A

0253 - 2670(2021)17 - 5389 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.031

2021-08-02

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81603384）；上海市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（20ZR1473300）；上海市人才發(fā)展資金（2020099）；上海中醫(yī)藥大學(xué)“杏林學(xué)者”計(jì)劃（B1-GY21-409-04-06）

熊 芬（1994—），女，碩士，研究方向?yàn)橹兴幏治觥el: (021)51322506 E-mail: 1483352772@qq.com

王崢濤，沈陽(yáng)藥科大學(xué)1984級(jí)生藥學(xué)碩士，現(xiàn)任上海中醫(yī)藥大學(xué)首席教授、中藥研究所所長(zhǎng)、中藥標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，1998年度國(guó)家杰出青年基金獲得者。E-mail: ztwang@shutcm.edu.cn

熊愛珍，碩士生導(dǎo)師，主要從事中藥安全性評(píng)價(jià)。E-mail: a.z.xiong@hotmail.com

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