翁靜艷 張建中 許根英 姚幫新 趙柳婭 呂遷洲

摘 要 目的：明確苯丙林搽劑生產工藝中的重要參數及處方中乙醇具體使用量，從而提高苯丙林搽劑的生產工藝的可控性和重現性，提高制劑質量控制水平。方法：本產品工藝驗證批次為3批，驗證每批的配液、灌裝工藝。中間品檢查項目為性狀觀察和鑒別實驗，成品檢查項目為裝量、外觀質量、含量測定和微生物限度檢查。結果：3批苯丙林搽劑的中間品、成品各項目均符合規(guī)定，工藝重現性良好。結論：本次驗證工作達到了預期效果，驗證結果符合設計要求和《醫(yī)療機構制劑配制質量管理規(guī)范》要求。

關鍵詞 醫(yī)院制劑 苯丙林搽劑 生產工藝 工藝驗證

中圖分類號：R944.1； R986 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）15-0079-03

Validation of the production process of hospital preparation benproperine liniment

WENG Jingyan， ZHANG Jianzhong， XU Genying， YAO Bangxin， ZHAO Liuya， LYU Qianzhou（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To clarify the important parameters in the production process of benpropeline liniment and the specific amount of ethanol used in the prescription， so as to improve the controllability and reproducibility of its production process and the quality control level of the preparations. Methods： Three batches of preparations were involved in and the liquid dispensing and filling process of each batch were verified. The inspection items for intermediates were character observation and identification experiments， and the inspection items for final products were loading quantity， appearance quality， content determination and microbial limit inspection. Results： The various items of the intermediates and final products of 3 batches of benpropeline liniment met the requirements of the regulations and the process reproducibility was good. Conclusion： The verification work achieves the expected effect and the results meet the requirements of the design and the Good Preparation Practice.

KEY WORDS hospital preparations； benpropeline liniment； manufacturing technique； process verification

隨著《醫(yī)療機構制劑配制質量管理規(guī)范（試行）》《醫(yī)療機構制劑注冊管理辦法（試行）》《醫(yī)療機構制劑配制監(jiān)督管理辦法（試行）》等一系列法規(guī)的出臺，國家對醫(yī)療機構制劑的管理越來越趨于規(guī)范、科學[1]?！夺t(yī)療機構制劑配制質量管理規(guī)范（試行）》第五十九條規(guī)定：“新制劑的配制工藝及主要設備應按驗證方案進行驗證。當影響制劑質量的主要因素，如配制工藝或質量控制方法、主要原輔料、主要配制設備等發(fā)生改變時，以及配制一定周期后，應進行再驗證。所有驗證記錄應歸檔保存?！贬t(yī)院制劑真正對配制工藝進行驗證的寥寥無幾，這不僅是由于醫(yī)療機構制劑品種多、配制批量小，生產的聯動流水線不易形成，而且缺少相應的參考文獻[2]。苯丙林搽劑為皮膚科激素類制劑，具有消炎、抗菌、止癢的作用，主要用于治療夏季皮炎、皮膚局限性瘙癢等引起的皮膚感染。為證實外用液體制劑生產系統能滿足生產需要，進一步明確苯丙林搽劑生產工藝中的重要參數及處方中乙醇的具體使用量，提高苯丙林搽劑的生產工藝的可控性和重現性，我院制劑室對苯丙林搽劑生產工藝進行了驗證，以期能為醫(yī)療機構制劑的工藝驗證提供參考。

1 設備與材料

生產設備為40 L不銹鋼配制桶，PZG-200配制罐和CF600灌裝系統。工藝用水為自制純化水，符合中華人民共和國藥典（2020年版）純化水質量標準。所用的物料均制訂質量標準，經檢驗合格。生產環(huán)境符合《醫(yī)療機構制劑配制質量管理規(guī)范（試行）》要求。

2 方法

2.1 工藝描述與關鍵工藝參數

苯丙林搽劑的處方成分為丙酸氯倍他索、鹽酸林可霉素、鹽酸苯海拉明、薄荷腦、樟腦、苯佐卡因、純化水及95%乙醇。主要工藝有稱量、攪拌溶解、過濾、回流、灌裝等。關鍵工藝參數包括攪拌速度與時間、乙醇使用量等。關鍵質量指標包括性狀、鑒別、裝量、含量、微生物限度。

2.2 工藝驗證過程

2.2.1 稱量工藝

按生產指令單和處方量計算理論投料量，按折干、折純的要求計算實際投料量。用ACS-215JS電子秤稱取丙酸氯倍他索；用TCS-30A2電子秤稱取鹽酸林可霉素、鹽酸苯海拉明、薄荷腦、樟腦、苯佐卡因、純化水備用；用經標定的不銹鋼桶量取95%乙醇備用。

2.2.2 配液工藝

取薄荷腦、樟腦、以95%乙醇溶解后，測量增加的體積，加入配制罐；苯佐卡因以95%乙醇溶解后，測量增加的體積，加入配制罐，開啟攪拌；取鹽酸林可霉素、鹽酸苯海拉明用純化水溶解，測量增加的體積，加入配制罐攪拌，攪拌速率：60 r/min，攪拌時間：30 min；取丙酸氯倍他索置燒杯中，加丙酮溶解，加入配制罐；計算應加入95%乙醇的量，使最終體積為140 L。過濾、回流，即得。

2.2.3 灌裝工藝

中間品檢驗合格后，用CF600灌裝系統將藥液灌裝于外用液體高密度聚乙烯瓶中。裝量為每瓶100 mL，人工加蓋。操作過程中，每隔10 min測量1次裝量，及時調整裝量，做好記錄。

2.2.4 取樣

在出料后取2個樣品進行中間品檢測，灌裝后取樣檢測裝量和外觀質量。每批按不同生產時段：開始（前50瓶）、中間（第600～650瓶）、結束（最后50瓶）取樣，每次取樣7瓶，按苯丙林搽劑質量標準進行全項檢驗。

2.3 苯丙林搽劑質量標準

為上海市食品藥品監(jiān)督管理局批準的執(zhí)行標準，編號《SYZ-HB-002-2008》。苯丙林搽劑的關鍵質量指標與標準見表1。

3 結果

3.1 95%乙醇的加入量

經測定95%乙醇的加入量為96 000 mL。

3.2 工藝驗證中間品檢驗情況

表1中性狀、鑒別項下內容為中間品檢測項目。3批苯丙林搽劑中間品檢查結果均符合規(guī)定。

3.3 工藝驗證成品檢驗情況

經檢驗，3批苯丙林搽劑成品性狀、含量、裝量、微生物限度等均符合要求，結果見表2。

4 討論

苯丙林搽劑成品主要組分丙酸氯倍他索的含量波動范圍在95%～99%，在標準規(guī)定的區(qū)間內，且波動范圍更小。說明本工藝的穩(wěn)定性較好，工藝重現性良好。該外用液體制劑生產系統能滿足生產需要。

GMP附錄《確認與驗證》明確了確認與驗證的原則，并引入了產品生命周期的理念，要求確認與驗證要貫穿于整個產品生命周期，本文介紹了苯丙林搽劑生產工藝驗證的研究過程，取得了較好的效果，可為其他醫(yī)院制劑品種的工藝驗證工作提供參考。將科學的基于風險的工藝開發(fā)和驗證合并將產生更可靠、更持續(xù)可行的工藝，減少了工藝失敗和關鍵藥物的潛在短缺的風險[3]?；诳茖W與風險的質量體系理念對于醫(yī)院制劑研發(fā)、生產的規(guī)范性提出更高的要求，醫(yī)院制劑應不斷完善，加強風險管控，持續(xù)開展驗證工作。

參考文獻

[1] 孫軼康， 葉樺. 上海市醫(yī)療機構制劑現狀及發(fā)展趨勢分析[J]. 上海醫(yī)藥， 2010， 31（8）： 357-359.

[2] 王慶芬， 陳根光， 倪曉霞， 等. 醫(yī)療機構制劑室實施新版GMP的問題與對策[J]. 中國藥業(yè)， 2014， 23（6）： 10-11.

[3] 丁滿生， 代虎. 基于質量風險管理的生物制藥工藝驗證策略[J]. 上海醫(yī)藥， 2017， 38（13）： 48-51； 55.