王昳娜，何振華*，周 瑾，孫曉芬

1.紹興文理學(xué)院元培學(xué)院，浙江 312000；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院

急慢性傷口治療、護理過程中如出現(xiàn)感染，形成細(xì)菌生物膜，會嚴(yán)重阻礙傷口修復(fù)，使其遷延不愈[1]。殺菌、抗感染和清除細(xì)菌生物膜是傷口治療的關(guān)鍵[2]。次氯酸是一種強效殺菌劑，具有低濃度時無毒、強烈的抗菌活性等特點，對細(xì)菌生物膜有強效的破壞作用，可作為防治傷口感染的外用殺菌劑[3‐4]。隨著對次氯酸認(rèn)識的深入，國內(nèi)對次氯酸溶液在傷口治療中的臨床研究逐漸增多，國外已進行了相對完善的傷口應(yīng)用安全性、聯(lián)合應(yīng)用效果以及殺菌效能等研究[5‐6]?，F(xiàn)綜述次氯酸溶液在傷口治療、護理中的應(yīng)用研究進展，以期為臨床應(yīng)用次氯酸溶液提供參考。

1 次氯酸概述

1.1 次氯酸溶液發(fā)展史 18 世紀(jì)末，人們開始認(rèn)識到次氯酸鈉溶液有殺菌作用[7]。1820 年確定了活性氯最佳濃度[8]。1914 年次氯酸鈉溶液開始在人體上使用[9]。1976 年Harrison 等[10]首次在白細(xì)胞氧化爆發(fā)過程中證實了次氯酸具有極其顯著的殺菌作用。但是次氯酸鈉溶液對皮膚的刺激性及不穩(wěn)定性也限制了其應(yīng)用。20 世紀(jì)初，抗生素的發(fā)明和使用，逐漸代替了次氯酸類產(chǎn)品在創(chuàng)面抗菌治療領(lǐng)域的應(yīng)用。隨著廣譜抗菌藥物的濫用和侵入性治療的增加，耐藥菌株數(shù)量不斷增加。由于難治性傷口并不是由單一病菌造成的，因此很難篩選出有效的抗生素[11]。采用新型制藥工藝生產(chǎn)的次氯酸產(chǎn)品由于其廣譜抗菌性以及不耐藥特點開始重新受到醫(yī)護人員的關(guān)注和重視。目前，已有明確證據(jù)表明，在氯化鈉溶液中，用稀鹽酸將試劑級次氯酸鈉酸化至pH 3.5～4.5，即可制得穩(wěn)定的次氯酸溶液，其有效濃度為0.01%～0.02%，pH 值為3.5～4.5[12‐13]，這是多數(shù)次氯酸醫(yī)用殺菌產(chǎn)品的合成方法。

1.2 次氯酸殺菌機制 次氯酸是通過活化中性粒細(xì)胞來源的髓過氧化物酶和過氧化氫介導(dǎo)氯離子進行氧化反應(yīng)生成的，是人體先天免疫系統(tǒng)中的重要組成部分。次氯酸具有廣譜的抗微生物活性，且能迅速殺死微生物，其機制在于[14‐15]：①次氯酸分子小且不帶電荷，可以快速穿透微生物細(xì)胞膜，使細(xì)胞壁組分脂質(zhì)瓦解，破壞細(xì)菌細(xì)胞壁和細(xì)胞膜上的質(zhì)子梯度，使細(xì)菌無法產(chǎn)生三磷酸腺苷而死亡。②次氯酸可與含硫和血紅素的膜酶和結(jié)構(gòu)蛋白產(chǎn)生不可逆反應(yīng)，致使細(xì)菌線粒體的呼吸鏈損失，最終導(dǎo)致細(xì)胞無活力或者死亡。③次氯酸可對病原體菌體蛋白、核酸和酶進行快速氧化修飾破壞細(xì)菌的酶系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)菌新陳代謝功能障礙。但需要關(guān)注的是，次氯酸雖然抗菌作用強，但其中的氯離子成分在大氣環(huán)境下不穩(wěn)定、易揮發(fā)，影響溶液的整體抗菌效能。因此，在次氯酸溶液產(chǎn)品研發(fā)中應(yīng)關(guān)注其化學(xué)性能穩(wěn)定性[16]。另外，隨著次氯酸溶液合成技術(shù)的發(fā)展，在今后的研發(fā)中還要克服次氯酸溶液保存避光性不足的問題，降低次氯酸對機體組織細(xì)胞的毒性[17]，減少次氯酸溶液與其他新型敷料聯(lián)合使用可能發(fā)生的干擾反應(yīng)，完善次氯酸溶液抗菌性能，提升整體臨床療效。

1.3 次氯酸的特點

1.3.1 快速殺菌 次氯酸是一種高反應(yīng)氧化劑，可以氧化修飾細(xì)胞內(nèi)外的硫醇、芳族基和胺類，透過細(xì)菌細(xì)胞膜進行急速擴散，氧化攻擊關(guān)鍵的胞漿成分，并生成反應(yīng)性非常高的單線態(tài)氧、羥基自由基及其他氧化劑，而這些物質(zhì)可迅速導(dǎo)致細(xì)菌功能障礙和死亡，具有毫秒級的殺菌能力。研究發(fā)現(xiàn)，次氯酸對臨床常見的傷口細(xì)菌（如銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌等）可在暴露后1 min 內(nèi)將其快速殺滅，其抑菌率可達99.99%[18]。即使時間延長至10 min，殺菌率仍與之前相同[19]。但唯一特殊的是釀膿鏈球菌，需要次氯酸溶液濕敷10 min 才能有效殺滅[20]，而慢性感染傷口通常為多種細(xì)菌混合感染所致，常規(guī)無菌咽拭子涂抹創(chuàng)面通常無法準(zhǔn)確識別菌群種類[21]，且其殺菌作用維持時間較短。因此，建議在臨床使用中次氯酸溶液濕敷或浸潤10～15 min，以便達到更為全面而持續(xù)的殺菌療效，同時濕敷能促進新生血管和肉芽組織的生成，活化上皮組織細(xì)胞，加快表皮細(xì)胞生長因子的轉(zhuǎn)化，使局部環(huán)境更有利于創(chuàng)面愈合。

1.3.2 中和毒素 感染傷口的病原體可產(chǎn)生大量毒素，導(dǎo)致人體組織、細(xì)胞產(chǎn)生防御性應(yīng)激反應(yīng)，而毒素對于局部循環(huán)、成纖維細(xì)胞遷移和肉芽組織生長的破壞作用極強，擊垮局部組織的防御力，進一步擴大傷口的感染和損傷。如金黃色葡萄球菌可產(chǎn)生A‐毒素引起組織膿腫，也可能產(chǎn)生殺白細(xì)胞素引起化膿性感染；產(chǎn)氣莢膜梭菌可產(chǎn)生菌溶素O 并與其他細(xì)菌混合感染引起氣性壞疽和壞死性筋膜炎[22]。中和毒素是次氯酸的特性之一，特別是對食肉菌感染非常重要。研究顯示，0.01%次氯酸溶液即使稀釋至1 000 倍都可使金黃色葡萄球菌α‐溶血素完全失活，稀釋10 萬倍也能使化膿鏈球菌鏈激酶完全失去活性[23]。次氯酸可以通過干擾革蘭陰性菌和革蘭陽性菌，破壞病原體結(jié)構(gòu)，避免毒素持續(xù)增加，同時次氯酸具有高反應(yīng)性，可以在組織附近短距離內(nèi)擴散，稀釋毒素濃度[24]，使病原體逐漸失去毒性，這也是次氯酸的獨特功效，目前其他傷口清潔消毒劑均未有相關(guān)報道。

1.3.3 強效破壞細(xì)菌生物膜 慢性傷口是指經(jīng)過規(guī)范化診療1 個月以上，仍然無法通過正常的愈合過程而進入持續(xù)炎性狀態(tài)的創(chuàng)面疾病[25]，而在病程演化過程中各種細(xì)菌通過黏附聚集形成微生態(tài)菌落，然后借助基因復(fù)制和群體感應(yīng)形成多糖屏障來保護細(xì)菌，防止外用制劑以及血液中的抗生素的攻擊，這就是導(dǎo)致慢性傷口遷延不愈的細(xì)菌生物膜[26]。細(xì)菌生物膜會釋放大量毒素，破壞正常的成纖維細(xì)胞、纖維蛋白、角質(zhì)細(xì)胞等，干擾組織的供血和供氧，而自身的防御系統(tǒng)又無法清除，使創(chuàng)面長期處于炎性不愈階段[27]。次氯酸具有強效破壞細(xì)菌生物膜繼而達到殺菌功效。Crew 等[28]將次氯酸溶液用于慢性不愈傷口，在掃描電鏡下可以觀察到分布均勻的細(xì)菌菌落和彼此聚集的銅綠假單胞菌細(xì)菌生物膜，次氯酸溶液濕敷后采用碘化丙啶染色取樣，發(fā)現(xiàn)菌體堆積，細(xì)菌活性消失。次氯酸可以通過中性粒細(xì)胞的催化直接破壞膜體的多聚物結(jié)構(gòu)，快速侵入細(xì)菌微菌落，快速氧化以改變菌體細(xì)胞內(nèi)、外結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)菌功能障礙和死亡，徹底瓦解細(xì)菌生物膜結(jié)構(gòu)。

1.3.4 對人體細(xì)胞安全 次氯酸的殺菌能力在于破壞細(xì)菌細(xì)胞壁組分及細(xì)胞膜上的質(zhì)子梯度，而人體細(xì)胞結(jié)構(gòu)中無細(xì)胞壁，細(xì)胞膜上也無質(zhì)子梯度，其質(zhì)子梯度位于胞內(nèi)線粒體膜上，并且存在一種天然的非必需氨基酸——?；撬?，作為次氯酸的清道夫，可防止附帶損害。另外，次氯酸可氧化硫醇鍵進而導(dǎo)致鋅的釋放，而鋅可以保護生物分子免遭鐵驅(qū)動的氧化損傷，這可能是炎癥過程中對機體正常細(xì)胞的一種保護機制[14]。Robson 等[29]在全層傷口模型上使用濃度為0.25%、0.025%和0.012 5%的次氯酸溶液，結(jié)果顯示細(xì)胞未出現(xiàn)任何毒性跡象。Kim 等[30]采用3.5×10?6次氯酸溶液處理人原代鼻腔上皮細(xì)胞，結(jié)果表 明，人原代鼻腔上皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)未發(fā)生任何變化。相關(guān)文獻報道[31]及長期大量臨床實踐均表明，次氯酸溶液對于人體組織無明顯的細(xì)胞毒性，并且對成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞遷移有利，與其他傷口清潔劑比較具有較高的安全性，符合傷口清潔要求，這些特點使次氯酸溶液成為理想的傷口清潔護理劑。

2 次氯酸溶液與其他傷口清潔劑的比較

目前，臨床上有各種類型的傷口清潔劑，其組成成分和使用范圍不同，次氯酸溶液的高效殺菌效能，相較于其他傷口清潔劑具有顯著的優(yōu)勢[32]。目前國內(nèi)常規(guī)使用的傷口清潔消毒劑產(chǎn)品的安全濃度、毒性指數(shù)、殺菌時間、作用機制和適用傷口類型比較如表1 所示。

表1 臨床常用的傷口清潔消毒劑

3 次氯酸溶液在傷口治療中的使用

3.1 次氯酸溶液單獨使用 次氯酸溶液是氯氣溶于水所形成的一種含氧酸溶液，可快速氧化修飾細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)外成分和結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)菌功能障礙和死亡，促進傷口愈合，具有天然、廣譜、速效、低濃度時無毒等獨特優(yōu)勢。Gray 等[33]報道美國一所三級社區(qū)醫(yī)院重癥監(jiān)護室采用次氯酸溶液對燒傷病人傷口進行沖洗和濕敷治療，有效預(yù)防和減少燒傷傷口銅綠假單胞菌感染病人細(xì)菌數(shù)量，加快了局部組織的生長修復(fù)。Odom 等[34]在4 例植皮失敗的慢性感染傷口病人創(chuàng)面上濕敷次氯酸溶液，再次植皮前傷口培養(yǎng)未見持續(xù)細(xì)菌生長，所有病例的傷口外觀均有明顯改善，植皮傷口2 周內(nèi)均愈合。Wongkietkachorn 等[35]使用次氯酸溶液沖洗治療馬蹄形肛周膿腫傷口，次日病人高熱消退，傷口周圍紅腫范圍縮小、皮膚溫度降低，6 周后傷口完全愈合?？梢?，次氯酸溶液可直接應(yīng)用于人體組織，適用于急性、潰瘍、燒傷等輕中度感染創(chuàng)面，常規(guī)采用濕敷或沖洗方式，根據(jù)傷口具體情況每天使用1～3 次，每次10～15 min。由于傷口修復(fù)涉及滲液控制、壞死組織清除、肉芽組織生長等方面，而次氯酸本身主要功效為抗菌，故建議根據(jù)傷口生長不同階段特性配合使用其他傷口敷料。

3.2 次氯酸溶液聯(lián)合負(fù)壓封閉引流 負(fù)壓封閉引流是目前傷口治療領(lǐng)域中公認(rèn)有效的手段，被廣泛用于急慢性傷口修復(fù)，其可通過負(fù)壓適度地壓迫傷口，改善傷口血流灌注，吸引傷口滲液，營造良好的濕性愈合環(huán)境[36]。但是慢性傷口、感染傷口通常為混合感染創(chuàng)面，致病菌多為耐藥菌[37]，而負(fù)壓封閉引流只能抑制部分細(xì)菌的生長，無法對其進行有效破壞和清除[38]，次氯酸高效殺菌特性恰可彌補負(fù)壓封閉引流抗菌性不足、易堵塞等臨床使用的不足。何振華等[39]將負(fù)壓引流與次氯酸溶液沖洗治療聯(lián)合應(yīng)用于壓力性損傷、下肢靜脈潰瘍等慢性傷口，7 d 后創(chuàng)面肉芽組織快速生長，無壞死組織和滲液，細(xì)菌清除率達90%，且有效降低了負(fù)壓引流堵塞率和干癟率。Matthews 等[40]將負(fù)壓封閉引流應(yīng)用于17 例開腹后傷口不愈病人，但仍有50%病人發(fā)生感染性休克，聯(lián)合次氯酸溶液沖洗治療后感染癥狀和休克得到了較好的控制。Crew 等[28]對1 例糖尿病足截肢術(shù)后感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌病人清創(chuàng)后進行負(fù)壓封閉引流聯(lián)合0.01%次氯酸溶液治療，1 周后傷口床沒有活動性感染跡象或癥狀后關(guān)閉傷口，創(chuàng)面完全愈合，且在后期追蹤中未發(fā)現(xiàn)任何副作用。次氯酸溶液聯(lián)合負(fù)壓封閉引流適用于組織缺損、各類腔洞、燒傷、植皮等輕中度感染的疑難創(chuàng)面。根據(jù)歐美創(chuàng)傷治療學(xué)會傷口負(fù)壓治療指南[41]，建議負(fù)壓封閉引流負(fù)壓值常規(guī)設(shè)定為?150～?450 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），次氯酸溶液沖洗滴數(shù)建議為每分鐘40～60 滴，每日1～3 次，每次15～30 min。沖洗治療期間暫時關(guān)閉負(fù)壓吸引，沖洗治療后停留10～30 min，然后再重新啟動負(fù)壓封閉引流裝置。目前，臨床多對含氧液或純氧聯(lián)合負(fù)壓進行創(chuàng)面修復(fù)研究，對于抗菌液體聯(lián)合研究較少，可作為今后研究方向之一。

3.3 次氯酸溶液聯(lián)合銀離子敷料 銀離子敷料是一種新型復(fù)合金屬抗菌敷料，通過緩釋銀化合物損傷細(xì)菌脫氧核糖核酸，干擾細(xì)菌基因復(fù)制和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，破壞菌體細(xì)胞膜，達到良好的殺菌效果，同時可以調(diào)節(jié)炎性因子，促進成纖維細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，有助于肉芽組織生長和傷口愈合。2008 年的一項系統(tǒng)評價顯示，次氯酸溶液聯(lián)合銀離子敷料可有效促進壓力性損傷創(chuàng)面清潔，加快創(chuàng)面愈合進程[42]。該證據(jù)屬可推薦臨床使用范圍。Kuwabara 等[43]對生理鹽水和次氯酸溶液分別聯(lián)合銀離子敷料在銅綠假單胞菌感染傷口治療中的效果進行對比，發(fā)現(xiàn)次氯酸溶液聯(lián)合銀離子敷料組毛細(xì)血管和肉芽組織生長較好，創(chuàng)面縮小時間縮短，說明次氯酸溶液聯(lián)合銀離子敷料可促進創(chuàng)面修復(fù)，對于混合型感染性傷口具有較好的臨床應(yīng)用價值。Norman 等[44]采用聚維酮碘聯(lián)合銀離子敷料和次氯酸溶液聯(lián)合銀離子治療二度燒傷創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)次氯酸溶液聯(lián)合銀離子敷料抗菌效能較強，能有效促進新生毛細(xì)血管、成纖維細(xì)胞以及纖維蛋白的生長，加快創(chuàng)面愈合進程。次氯酸溶液聯(lián)合銀離子敷料適用于燒傷、潰瘍、腔洞、壓力性損傷、放射性皮膚損傷等各類中重度感染創(chuàng)面，但孕婦、小兒、嚴(yán)重肝腎功能障礙者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。銀離子敷料通常在次氯酸溶液濕敷或沖洗后覆蓋于創(chuàng)面組織，氯離子易與銀離子結(jié)合形成沉淀性氯化銀造成皮膚色素沉著，但氯離子屬不穩(wěn)定性物質(zhì)，在大氣中易揮發(fā)，建議次氯酸使用后創(chuàng)面暴露3～5 min 再使用銀離子敷料。

3.4 次氯酸溶液聯(lián)合藻酸鹽敷料 藻酸鹽是天然海藻類植物的有機提取物，藻酸鹽敷料主要由藻酸鹽纖維和羧甲基纖維素鈉組成，可通過離子交換形成較強的吸收傷口滲液的能力，同時具備一定的抗感染、保濕和止血功能[45]。藻酸鹽主要適用于滲液較多及無明顯感染的傷口，殺菌和抗感染能力較弱，而次氯酸的強效殺菌能力恰能彌補藻酸鹽的上述局限。Cannavo 等[46]對3 組腹部手術(shù)傷口病人分別應(yīng)用藻酸鹽敷料、次氯酸溶液、藻酸鹽敷料聯(lián)合次氯酸溶液進行治療，3 組傷口2～3 d 換藥1 次，各組營養(yǎng)支持及術(shù)后護理措施相同。結(jié)果顯示，藻酸鹽敷料聯(lián)合次氯酸溶液組病人傷口細(xì)菌清除率和肉芽組織生長情況更好，病人疼痛感受和治療費用最低。應(yīng)用藻酸鹽敷料聯(lián)合次氯酸溶液創(chuàng)面愈合率最高，可有效縮短創(chuàng)面愈合時間。Learn等[47]的相關(guān)研究也證實了這一結(jié)論，兩種敷料的聯(lián)合較單獨使用在促進傷口修復(fù)中更具優(yōu)勢。次氯酸溶液聯(lián)合藻酸鹽敷料適用于高度滲出、潰瘍及壓力性損傷等輕中度感染傷口。藻酸鹽敷料通常在次氯酸溶液濕敷或沖洗治療10～15 min 后直接使用，開放式傷口和腔洞型傷口分別選擇普通型藻酸鹽敷料和填充型藻酸鹽敷料。但需要注意的是，如使用藻酸鈣敷料時，建議次氯酸溶液濕敷或沖洗治療后傷口暴露3～5 min，避免化學(xué)反應(yīng)后氯化鈣的產(chǎn)生，影響藥物療效。

3.5 次氯酸溶液聯(lián)合其他治療方法 隨著傷口愈合理論的變革以及大量新型敷料的出現(xiàn)，現(xiàn)代傷口治療與護理專業(yè)領(lǐng)域發(fā)生了巨大變化，次氯酸溶液的臨床應(yīng)用除上述報道外，還存在較多聯(lián)合輔助治療手段。Hiebert 等[48]將次氯酸溶液聯(lián)合超聲波清創(chuàng)應(yīng)用于慢性創(chuàng)面病人，結(jié)果顯示該方法可明顯抑制細(xì)菌生長，降低細(xì)菌負(fù)荷，加快創(chuàng)面愈合進程。任麗媛等[49]用次氯酸溶液直接噴涂壓力性損傷傷口及周邊組織，每日5 次，之后直接覆蓋軟聚硅酮泡沫敷料（美皮康），用藥2 d 后傷口滲液明顯減少，疼痛評分由6 分降為3 分，至第3 日滲液和周圍組織紅腫均消失，2 周后傷口完全愈合。另外，次氯酸溶液聯(lián)合水膠體、殼聚糖等新型敷料也有報道，但上述方法臨床應(yīng)用較少，尚需要多中心、大樣本量及隨機對照研究來進一步證實其臨床療效。

4 當(dāng)前研究的不足

次氯酸溶液是一種廣譜、高效、安全、不耐藥的防御性殺菌劑，作為先天免疫系統(tǒng)對嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞氧化爆發(fā)期間感染反應(yīng)的一部分而產(chǎn)生，因此對感染組織附帶損傷的可能性很低。次氯酸除了抗微生物活性之外，還可以破壞生物膜、促進傷口修復(fù)及組織再生。國外對次氯酸溶液傷口應(yīng)用研究更加透徹，臨床應(yīng)用也更加多樣化，這可能與傷口診療的側(cè)重點不同有關(guān)。國內(nèi)次氯酸傷口應(yīng)用總體有待強化和改善的方面有以下幾點：①現(xiàn)有的次氯酸溶液傷口應(yīng)用的臨床干預(yù)設(shè)計尚不嚴(yán)謹(jǐn)，隨機對照試驗可減少干擾因素對實驗的影響，避免人為分組的主觀偏向性，增加實驗的科學(xué)性和可信度；②次氯酸溶液的療效受到使用時間、使用劑量的影響，應(yīng)根據(jù)不同傷口類型及細(xì)菌分類采用針對性治療手段；③次氯酸溶液的臨床療效需要大數(shù)據(jù)的支撐，國內(nèi)臨床研究病例數(shù)較少，通常以個案報道為主，研究結(jié)果缺乏有效的數(shù)據(jù)支持。

5 展望

次氯酸溶液為臨床急慢性感染傷口的治療提供了新的思路、新的視角，體現(xiàn)了大健康產(chǎn)業(yè)觀下臨床思維和實踐的進步。次氯酸溶液在傷口中的應(yīng)用，有望提高傷口治療效果，從而滿足臨床診療的迫切需要，提高病人的生活質(zhì)量，減少醫(yī)療費用支出，讓病人真正享受到醫(yī)療發(fā)展的實惠。如何基于我國臨床傷口類型、細(xì)菌種類及細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀，將次氯酸溶液更好地應(yīng)用于傷口治療，滿足我國傷口治療需要是未來的研究方向。此外，次氯酸溶液聯(lián)合其他治療手段進行綜合干預(yù)，值得臨床傷口工作者進一步探索。