血清鎂水平與抑郁相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

袁 博，丁亞萌，張恒飛(綜述)，曹延萍(審校)

鎂是一種微量營養(yǎng)素，作為一種細(xì)胞內(nèi)的二價(jià)陽離子，構(gòu)成300多個(gè)酶系統(tǒng)的輔酶或激活劑，參與機(jī)體多項(xiàng)生化和生理功能，包括DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯以及傳遞細(xì)胞內(nèi)信號(hào)及參與膜磷脂的形成。此外，鎂的代謝與鈣和鉀的代謝密切相關(guān)，是鈣離子與鉀離子通過細(xì)胞膜進(jìn)行主動(dòng)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)必不可少的物質(zhì)。細(xì)胞內(nèi)鎂濃度范圍為5～20 mmol/L，其中1%～5%為游離狀態(tài)。其余部分與血漿蛋白結(jié)合。正常血清鎂水平在0.75～1.02 mmol/L之間[1]，當(dāng)血清鎂水平降低至0.75 mmol/L以下時(shí)，被診斷為低鎂血癥。鎂通常通過食用堅(jiān)果、種子、綠葉蔬菜和全谷物攝入。根據(jù)年齡和性別的不同，推薦的鎂攝入量在310～420 mg/d。2015年的飲食指南咨詢委員會(huì)認(rèn)為鎂是一種攝入不足的營養(yǎng)素，研究證明，約一半的美國人鎂的日常消耗多于攝入[2]。研究[3]發(fā)現(xiàn)血清鎂水平可影響機(jī)體多種生理生化功能，可能參與許多疾病的病理過程，例如阿爾茨海默病、糖尿病、中風(fēng)、高血壓、偏頭痛和注意力缺陷多動(dòng)障礙等。鎂與癲癇的發(fā)病也密切相關(guān)，鎂在癲癇的動(dòng)物模型中表現(xiàn)出了較好的抗發(fā)作及神經(jīng)保護(hù)作用[4]。另外，研究發(fā)現(xiàn)鎂可影響大腦邊緣系統(tǒng)的多個(gè)區(qū)域，可能對人的精神活動(dòng)及情緒變化產(chǎn)生重要作用。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)鎂缺乏和抑郁之間存在正相關(guān)關(guān)系。接受缺鎂飲食的小鼠表現(xiàn)出與抑郁相關(guān)的行為缺陷[5]。在給予抑郁模型的小鼠鎂劑治療后，小鼠的抑郁狀態(tài)明顯改善，而且這種效果伴隨著血清鎂水平的升高而逐步增加。Haj-Mirzaian等[6]證實(shí)了單次注射硫酸鎂對逆轉(zhuǎn)青春期小鼠社交隔離引起的抑郁癥狀的有效性，將這些小鼠放入水中后不動(dòng)的時(shí)間更短，并且在飛濺測試中表現(xiàn)出更強(qiáng)的梳理行為。在被診斷為輕度至中度抑郁癥的成年患者中進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與接受安慰劑治療的患者相比，每天攝入248 mg鎂，持續(xù)6周，通過患者健康問卷-9(Patient Health Questionnaire-9,PHQ-9)來評估，患者的抑郁癥狀在臨床上顯著減少了6分[7]。一項(xiàng)對美國3 604名成年人的橫斷面調(diào)查顯示，在調(diào)整相同的變量后，血清鎂每增加1 mg/dl，PHQ-9抑郁量表上的分?jǐn)?shù)就會(huì)減少約1分，證實(shí)了較低的血清鎂水平與抑郁癥狀有關(guān)[8]。在肌肉注射硫酸鎂6周后(1次/周)，慢性疲勞綜合征患者報(bào)告顯示，能量水平及情緒狀態(tài)都得到了改善，并減少了疼痛。在抗驚厥藥物治療的基礎(chǔ)上給予癲癇患者進(jìn)行為期28 d的乳酸鎂和維生素B6治療，改善了患者的抑郁狀態(tài)。Eby等[9]報(bào)道了幾例成功使用鎂化合物(每餐和睡前服用125～300 mg鎂)治療重度抑郁癥患者的案例。橫斷面研究[10-11]發(fā)現(xiàn)血清鎂水平和鎂攝入量均與抑郁癥狀呈負(fù)相關(guān)，在調(diào)整了年齡、體重指數(shù)和受教育程度后，這種關(guān)系仍然存在。一項(xiàng)對60例抑郁癥和低鎂血癥患者進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)[12]表明，與服用安慰劑的抑郁癥患者相比，低鎂血癥患者每天攝入500 mg氧化鎂可以顯著改善貝克抑郁問卷得分。但血清鎂水平與抑郁之間的關(guān)系在生物學(xué)機(jī)制上尚不明確，本文對其可能機(jī)制綜述如下。

1 鎂作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate-receptor,NMDAR)

鎂缺乏已被證明可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的改變，特別是在邊緣系統(tǒng)和大腦皮層的谷氨酸能傳遞方面，這兩個(gè)腦區(qū)在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[13]。鎂是NMDAR拮抗劑，通過電壓依賴的方式阻斷NMDAR通道，從而阻止鈣離子內(nèi)流。如果鎂水平不足，鈣就會(huì)異常地流入細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞內(nèi)谷氨酸的釋放，其會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的去極化，從而引發(fā)神經(jīng)元功能障礙，在嚴(yán)重的情況下，還會(huì)導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)作。此外，鎂缺乏通過增加神經(jīng)元鈣流量來擾亂神經(jīng)元的功能，從而導(dǎo)致一氧化氮的增加，一氧化氮作為活性氧家族中一種有毒的物質(zhì)，可導(dǎo)致神經(jīng)元腫脹和壞死，從而加重神經(jīng)元損傷，影響神經(jīng)傳導(dǎo)功能[14]。NMDAR在突觸增強(qiáng)、學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮重要作用[15]。雖然鎂參與NMDAR的電壓門控功能被廣大研究者接受，但在抑郁癥樣行為的表達(dá)中，指出鎂誘導(dǎo)NMDAR通道直接改變的證據(jù)很少。Ghafari等[16]最近的一項(xiàng)針對老鼠的研究發(fā)現(xiàn)，限制鎂的攝入降低了杏仁核和下丘腦中NMDAR谷氨酸N1亞單位的水平，并且同時(shí)發(fā)現(xiàn)谷氨酸N1亞基減少會(huì)導(dǎo)致慢性焦慮，表明在攝入鎂減少的情況下NMDAR參與了抑郁樣行為的發(fā)生。門冬氨酸鎂在慢性輕度應(yīng)激和嗅球切除模型中顯示出抗抑郁活性，接受慢性治療的動(dòng)物表現(xiàn)出更高的蔗糖溶液消耗量，在曠場測試中減少了多動(dòng)，在被動(dòng)回避測試中表現(xiàn)出更好的結(jié)果。隨著行為測試結(jié)果的改善，觀察到了由慢性輕度應(yīng)激引起的NMDAR復(fù)合體中GluN1和GluN2A亞基變化的正?；?，此外，長期給予鎂離子增加了慢性輕度應(yīng)激動(dòng)物不同腦區(qū)GluN2B亞單位、突觸后密度蛋白95和(或)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的水平[17-18]。雖然機(jī)制尚未闡明，但研究表明，鎂對小鼠抑郁癥狀的改善作用可以被NMDAR激動(dòng)劑逆轉(zhuǎn)[19]，從而表明鎂與NMDAR之間存在相互作用，其可能成為治療抑郁癥的靶點(diǎn)。

2 鎂參與調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺素軸系統(tǒng)

鎂發(fā)揮抗抑郁作用的另一機(jī)制涉及機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)。應(yīng)激是引起抑郁最重要的原因，應(yīng)激激活下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸，HPA軸在哺乳動(dòng)物的應(yīng)激反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。HPA軸的細(xì)節(jié)如下：應(yīng)激促進(jìn)下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin releasing hormone,CRH)。CRH促進(jìn)垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)。ACTH促進(jìn)腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素，從而導(dǎo)致血液和腦脊液中糖皮質(zhì)激素的升高。升高的糖皮質(zhì)激素通過海馬區(qū)的糖皮質(zhì)激素受體抑制CRH的分泌，并被逆轉(zhuǎn)到正常水平，這被稱為HPA軸的負(fù)反饋。抑郁癥患者中多存在HPA軸負(fù)反饋失敗，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素進(jìn)一步升高，升高的糖皮質(zhì)激素可損害海馬區(qū)神經(jīng)元從而加重HPA軸負(fù)反饋失敗，形成惡性循環(huán)[20]。研究[21]表明鎂通過調(diào)節(jié)下丘腦室旁核(paraventricular nucleus,PVN)中前CRH的轉(zhuǎn)錄減少CRH的釋放，降低血漿ACTH水平，從而來控制HPA軸的活性，減少腦脊液中糖皮質(zhì)激素水平，減輕海馬神經(jīng)元損傷發(fā)揮抗抑郁作用。此外，鎂還能夠減少ACTH的釋放、調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)對ACTH的敏感性，從而預(yù)防HPA軸的過度激活。綜上，鎂缺乏是導(dǎo)致抑郁的一個(gè)危險(xiǎn)因素，可使人易受到慢性糖皮質(zhì)激素升高及神經(jīng)退行性變化的影響，而產(chǎn)生抑郁樣行為。

3 鎂影響腸道微生物區(qū)系導(dǎo)致抑郁樣行為

鎂在腸道菌群(gut microbiota,GM)中的作用近期引起了人們的興趣，腸道菌群通過神經(jīng)免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)通路與大腦相互作用，這些途徑是腦腸道菌群軸的組成部分。迷走神經(jīng)將信號(hào)從大腦傳遞到內(nèi)臟刺激“休息和消化”功能。然而，大約80%的迷走神經(jīng)纖維是傳入的，將內(nèi)臟(包括消化道)的感覺信息傳遞到大腦，以便進(jìn)行整合和適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，以維持體內(nèi)平衡。腸道微生物區(qū)系可以通過這種雙向通訊系統(tǒng)來影響大腦發(fā)育、功能和行為。早前的研究表明微生物可以影響HPA和免疫系統(tǒng)的功能，小鼠胃腸道在無菌狀態(tài)下，應(yīng)激反應(yīng)中HPA會(huì)被過度激活，因此微生物區(qū)系與抑郁癥之間可能存在聯(lián)系也就不足為奇了。越來越多的證據(jù)[22-23]表明炎癥和氧化應(yīng)激在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要位置。鎂缺乏可使腸道通透性增加、刺激雙歧桿菌產(chǎn)生的腸道黏液豐度降低[5]，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、腸道微生物區(qū)系豐富度和多樣性降低[24]，進(jìn)一步發(fā)展為抑郁樣行為。研究證實(shí)腸道微生物區(qū)系可以通過改變炎癥狀態(tài)和免疫狀態(tài)間接改變大腦功能[25]。Dibaba等[26]研究表明膳食鎂攝入量與炎癥標(biāo)志物，如血清C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α受體2水平呈負(fù)相關(guān)，也就是說膳食鎂攝入增加可減輕炎癥反應(yīng)，從而改善機(jī)體抑郁樣行為。

4 鎂通過影響神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子發(fā)揮抗抑郁作用

神經(jīng)活性物質(zhì)水平改變是抑郁癥發(fā)病機(jī)制之一，這些神經(jīng)活性物質(zhì)包括5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲腎上腺素、多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸[27]。鎂是激活色氨酸的輔助因子，而色氨酸是多巴胺和5-HT合成的前體，鎂缺乏會(huì)減少體內(nèi)多巴胺和5-HT的水平。5-HT、去甲腎上腺素和多巴胺水平下降與抑郁癥發(fā)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)對氯苯丙氨酸引起的5-HT能損傷以及使用5-HT1A和5HT2A/C受體拮抗劑都降低了鎂在強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)(forced swimming test,FST)中的活性，表明了5-HT能神經(jīng)傳遞參與了鎂的抗抑郁作用[28-29]。Cardoso等[28]研究證實(shí)去甲腎上腺素能系統(tǒng)和多巴胺系統(tǒng)都參與了鎂的抗抑郁機(jī)制，同時(shí)給予α1受體拮抗劑、α2受體拮抗劑、D1受體拮抗劑或D2受體拮抗劑可降低鎂在小鼠在FST中的抗不動(dòng)效應(yīng)。α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPA)/BDNF途徑活性降低是抑郁癥發(fā)生的另一機(jī)制，Pochwat等[18]發(fā)現(xiàn)鎂的抗抑郁活性可能與AMPA/BDNF途徑有關(guān)。鎂可增強(qiáng)環(huán)磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)的磷酸化，增加前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex,PFC)中BDNF的表達(dá)，并增強(qiáng)鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(calmodulin dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ)的激活[14]。BDNF和CaMKⅡ在患有不同類型抑郁癥患者的某些腦區(qū)的表達(dá)都被證明是減少的，鎂離子通過影響CaMKⅡ功能，間接增加AMPA能活性[30]。鎂可能通過其在5-HT、去甲腎上腺素和多巴胺能神經(jīng)傳遞中的作用，增加BDNF的表達(dá)，并通過增加褪黑激素的生物合成來調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期，從而潛在地發(fā)揮抗抑郁作用[17]。

5 結(jié)語

大多數(shù)研究支持鎂與抑郁癥的發(fā)展之間呈負(fù)相關(guān)，以及明確鎂的抗抑郁特性。但需要注意，血清中通常只有約1%的鎂存在于細(xì)胞外，因此，血清鎂水平不一定代表全身鎂或細(xì)胞內(nèi)可供細(xì)胞使用的鎂的濃度。紅細(xì)胞鎂水平可能比血清鎂水平更準(zhǔn)確地反應(yīng)體內(nèi)鎂的水平。同時(shí)，我們也需要考慮反向原因，低鎂是抑郁癥的結(jié)果而不是原因，即低鎂是因?yàn)橐钟舳鴮?dǎo)致食物攝入量減少，所導(dǎo)致的。目前的研究并未能明確證實(shí)低血清鎂水平與抑郁之間具體作用機(jī)制，兩者之間可能互為因果。未來還需要更多的研究來證實(shí)鎂和抑郁癥之間的關(guān)系，以進(jìn)一步明確鎂在抑郁癥病理生理學(xué)中機(jī)制的認(rèn)知。