生脈膠囊對老年慢性心力衰竭患者心室重構和心肌纖維化的影響

李曉敏，李文華

(1.江蘇大學附屬武進醫(yī)院藥事科，徐州醫(yī)科大學武進臨床學院藥事科，常州 213001；2.江蘇大學附屬武進醫(yī)院心內科，徐州醫(yī)科大學武進臨床學院心內科，常州 213001)

慢性心力衰竭(心衰)為心臟內科常見病，是由于病理性心臟重構引發(fā)心臟功能收縮障礙，動脈系統(tǒng)的血液灌注不能滿足機體需求而導致的一組臨床癥候群[1]。慢性心衰發(fā)病率隨著患者年齡的增大而升高[2]。心肌重構和心肌纖維化已被證實在慢性心衰病情惡化進程中發(fā)揮著重要作用[3]。生脈膠囊為一種具有益氣復脈、養(yǎng)陰生津的中藥，本研究用來治療老年慢性心衰，觀察其治療效果及對患者心肌重構和心肌纖維化的影響，旨在為臨床治療老年慢性心衰提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用前瞻性隨機對照研究，納入82例老年慢性心衰患者，采用隨機數(shù)字表法均分為2組，各41例。研究設計經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過。觀察組：女16例，男25例；年齡為60～80歲，平均(69.29±5.46) 歲；病程為2～12年，平均(6.82±1.61) 年；美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級：Ⅱ、Ⅲ級分別為31、10例；原發(fā)心臟疾病：23例為冠心病，11例為肺心病，3例為高血壓性心臟病，1例為擴張型心肌病。對照組：男14例，女27例；年齡為61～79歲，平均(68.81±6.02) 歲；病程為1～11年，平均(6.98±1.72) 年；NYHA分級：Ⅱ、Ⅲ級分別為28、13例；原發(fā)心臟疾病：25例為冠心病，12例為肺心病，2例為高血壓性心臟病，2例為擴張型心肌病。2組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標準與排除標準 納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]診斷標準；②NYHA心功能分級[5]為Ⅱ～Ⅲ級；③年齡≥60歲，性別不限；④患者及家屬對本研究知情同意。排除標準：①急性心衰、心臟瓣膜病、先天性心臟病者；②基線6 min步行測試值<150 m者；③合并腦出血、腦梗死等心腦血管疾病急性期者；④嚴重高血壓難以控制者；⑤合并認知障礙、精神性疾病或因其他原因不配合者；⑥伴有嚴重肝、肺、腎功能障礙者；⑦合并免疫性疾病、造血系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤者；⑧心臟手術史患者。

1.3治療方法 對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括戒煙戒酒、充分休息、限鹽、感染防控治療。其次給予酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格：25 mg×20 s)，口服，每次50 mg，每日2次；替米沙坦片(北京巨能制藥有限責任公司，規(guī)格40 mg)，口服，每次40 mg，每日2次；螺內酯片(江蘇正大豐海制藥有限公司，規(guī)格：20 mg)，口服，每次20 mg，每日1次。觀察組在對照組治療的基礎上加用生脈膠囊(正大青春寶藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.3 g)，口服，每次3粒，每日3次。4周為1個療程，2組均連續(xù)治療3個療程后評估療效。

1.4觀察指標

1.4.1生活質量 采用慢性心功能不全QOL量表(MLHFQ)[6]統(tǒng)計患者治療前后的生活質量，量表共包含21個條目，包含身體領域和情緒領域，每個條目分數(shù)為0～5分計分法，總分為0～105分，分數(shù)越高，提示患者生命質量越差。測量患者治療前后的6 min步行距離。

1.4.2影像學指標 采用常規(guī)超聲法測定患者治療前、后的心室重構指標，包括左室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室射血分數(shù)(LVEF)、左室收縮末期內徑(LVESD)和左心室收縮末期容積(LVESV)。

1.4.3血液指標 抽取患者治療前、后的晨起空腹外周靜脈血6 mL，分離血清，保存，待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)檢測患者治療前后的血清結締組織生長因子(CTGF)、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)和轉化生長因子β1(TGF-β1)水平，采用放射免疫法檢測患者治療前后的血清透明質酸(HA)、Ⅰ型前膠原(PCⅠ)、層黏連蛋白(LN)和Ⅲ型前膠原(PCⅢ)水平。采用全自動生化分析儀檢測血清炎癥因子，包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-1β(IL-1β)水平。以上操作均由固定檢驗人員嚴格按照試劑盒說明書完成。

1.4.4療效標準 根據(jù)患者心功能改善情況[7]進行評價。經治療后患者心力衰竭基本控制或NYHA心功能較治療前提高2級以上為顯效；經治療后心功能提高1級或癥狀及體征部分緩解判定為有效；經治療后心功能未變化或癥狀無改善甚至加重為無效?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

2 結果

2.1臨床療效 觀察組總有效率為95.12%，顯著高于對照組的80.49%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.100，P=0.043<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 (n=41)

2.2生活質量 治療前，2組MLHFQ評分和6 min步行距離比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后，2組MLHFQ評分均顯著減少，6 min步行距離顯著增加，且觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組生活質量比較

2.3心功能指標 2組治療前各項心功能指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組LVEDD、LVESV和LVESD均較治療前顯著降低，LVEF較治療前顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組心臟功能比較

2.4心肌纖維化指標 2組治療前各項心肌纖維化指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后血清CTGF、MMP-2和TGF-β1、HA、PCⅠ、LN和PCⅢ水平均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且觀察組治療后各水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4和表5。

表4 2組CTGF、MMP-2和TGF-β1水平比較

表5 2組HA、PCⅠ、LN和PCⅢ水平比較

2.5炎癥指標 2組治療前血清TNF-α和IL-1β水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組血清TNF-α和IL-1β水平均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且觀察組較對照組顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者炎性指標比較

3 討論

心衰為各種心臟病導致的心功能下降，患者臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、心慌、運動量減少、心肌以及下肢水腫等，為一種進展性疾病。心衰患者發(fā)病率與年齡呈正相關，研究表明，在70歲以上的老年群體中，發(fā)病率高達10%以上，且患者5年內病死率達50%，成為了嚴重的公共衛(wèi)生問題[8]?，F(xiàn)代醫(yī)學認為心室重構和心肌纖維化是心衰的病理基礎，即心肌受到外來因素或長期處于缺血、缺氧狀態(tài)等導致代償性改變，包括心肌組織結構改變、心室壁厚度增加等[9]。因此，抑制心肌重構和心肌纖維化對改善心衰患者癥狀尤為重要。

心衰在中醫(yī)中屬于“胸痹”、“心悸”、“喘證”等范疇，稟賦薄弱、感染外邪、心陰受損、心陽耗竭是導致該病的原因，其病機為陽氣虧損、瘀血阻滯，心之陽氣不足，血脈失養(yǎng)、血行緩慢而瘀滯，水濕不化[10]。陽氣虛衰弱為本，血水瘀滯為標，屬虛實交錯之證，因此，治療該病應以溫陽益氣為主。心脈膠囊是由人參、麥冬、五味子組成的中成藥，有益氣復脈、養(yǎng)陰生津之功效，臨床主治心律失常、心肌梗死以及心衰等。人參大補元氣，補脾益腎，安神益智，生津止渴。人參中的有效成分人參皂苷有改善心肌缺血的作用，可降低血細胞比容和全血黏度，抑制冠狀動脈形成，從而維持冠狀動脈的正常血流[11]。動物實驗研究顯示，人參皂苷Rf1用于急性心肌梗死大鼠還可以動員其骨髓干細胞，增高外周血中干細胞數(shù)量，促進梗死部位修復，縮小梗死面積，明顯減輕心室重構，達到保護心肌的目的[12]。韓冬等[13]研究顯示，人參二醇組皂苷可明顯降低心室重構大鼠的LVEDD，提高大鼠LVEF和短軸縮短率(FS)，降低大鼠心肌PCⅠ與PCⅢ型膠原比例，減少心肌間質MMP-2和基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達。麥冬味甘，微苦，歸心、肺、胃經，具有養(yǎng)陰生津、潤肺止咳之效，可用于肺胃陰虛之干咳咯血、津少口渴，心陰不足之心悸易驚及熱病后期熱傷津液等治療?，F(xiàn)代藥理學研究顯示，麥冬可穩(wěn)定心肌細胞膜，減少細胞漿乳酸脫氫酶外漏，還可以擴張周圍血管，減少心臟負荷，增加心肌收縮力，提高心肌耐缺血和血氧能力，增加冠脈血流量和心輸出量，從而改善心肌缺血狀況[14]。麥冬總皂苷和各部位的提取物對改善炎癥具有良好的作用。五味子為補益中藥，有收斂固澀、益氣生津、補腎寧心之效。胡彥武等[15]研究顯示，五味子藤莖提取物具有保護肝纖維化模型大鼠及抗肝纖維化作用，能降低大鼠血清中的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)活性，降低血清中LN、PCⅢ和HA水平，其抗纖維化作用機制可能是通過降低肝組織中TGF-β1 的表達，妨礙肝星狀細胞(HSCs)的活性，進一步降低α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)表達水平，阻止肝纖維化時細胞外基質(ECM)的產生和蓄積。

本研究結果顯示，觀察組治療后的總有效率為95.12%，顯著高于對照組的80.49%，且觀察組治療后的MLHFQ評分顯著低于對照組，6 min步行距離顯著長于對照組，治療后的LVEDD、LVESV和LVESD均較對照組顯著降低，LVEF較對照組顯著提高。提示在西藥常規(guī)治療基礎上給予生脈膠囊治療老年慢性心衰效果滿意，可顯著提高臨床療效和改善患者的生活質量，提高患者的運動耐量，改善患者的心肌重構指標。

CTGF作為間接影響因子，可能促進細胞增殖、調節(jié)肌組織中ECM的合成、誘導細胞表型轉化、誘導細胞凋亡、促進血管生成，在慢性心衰患者血清中呈高表達，可影響心肌間質膠原的合成，加速心衰患者心肌纖維化進程[16]。MMP-2的主要作用是可降解PCⅠ和PCⅢ，在正常情況下呈低表達，當組織受損或處于病理狀態(tài)時可迅速被激活，呈高表達，是反映心衰程度的重要指標[17]。TGF-β1為促纖維化生長因子，具有抑制彈性蛋白酶、膠原酶等分泌的作用，從而抑制PCⅠ等細胞外間質成分的降解[18]。PCⅠ和PCⅢ為ECM總量的90%以上，與HA和LN均可反映膠原代謝、積聚情況，是反映心肌纖維化程度的重要指標[19]。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的血清CTGF、MMP-2、TGF-β1、HA、PCⅠ、LN和PCⅢ水平均較對照組顯著降低，提示生脈膠囊治療老年慢性心衰可顯著改善患者的心肌纖維化指標水平，抑制心肌纖維化進展。近年來研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應也是慢性心衰的重要原因之一，在炎性反應持續(xù)刺激下，可引發(fā)左心室收縮功能障礙，促進心室重塑、內皮功能障礙，導致心肌損傷加重和心功能進一步受損[20]。TNF-α和IL-1β已被證實是導致心肌纖維化及心力衰竭發(fā)生的主要危險因素。TNF-α可通過誘導心肌細胞內過量超氧化物形成，從而刺激心肌細胞凋亡和細胞外基質過量沉積，IL-1β可增加纖維連接蛋白和相關膠原表達水平，進一步加重心肌纖維化[21]。本研究結果顯示，2組治療后的血清TNF-α和IL-1β水平均較治療前顯著降低，且觀察組治療后顯著低于對照組，提示生脈膠囊可以通過下調血清炎癥因子水平，抑制心肌纖維化進程。

綜上所述，在西藥標準化治療的基礎上加用生脈膠囊治療老年慢性心衰可顯著提高臨床療效，改善患者的生活質量及心功能，調節(jié)血清炎癥因子水平，抑制心肌纖維化，有臨床推廣價值。