中藥注射劑兒童臨床應(yīng)用的安全性研究

鐘 文，王 梅，吳 晶，顧臣賢*

(1.蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，蘇州 215021；2.蘇州市藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究中心(蘇州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心)，蘇州 215104)

隨著中藥注射劑(TCMI)的廣泛使用，其藥品不良反應(yīng)(ADR)報(bào)道也日益增多[1-4]， TCMI的使用安全問(wèn)題，特別在兒童群體中的應(yīng)用情況日益受到關(guān)注，兒童因器官功能發(fā)育未完善，較成人更易發(fā)生ADR[5]。本文對(duì)蘇州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收集到的兒童人群使用TCMI后的ADR報(bào)告數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析，對(duì)TCMI在兒童群體使用中的用藥安全性進(jìn)行評(píng)估。

1 資料與方法

434例TCMI的ADR數(shù)據(jù)來(lái)自蘇州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2016～2019年≤14歲兒童的數(shù)據(jù)。運(yùn)用Excel對(duì)ADR患兒的性別、年齡、既往藥物過(guò)敏史、家族過(guò)敏史、ADR發(fā)生時(shí)間、過(guò)程描述、轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、累及系統(tǒng)及器官等進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1一般情況 發(fā)生ADR的兒童平均年齡為(4.99±3.30) 歲，各年齡段分布情況見(jiàn)表1。22例患兒(5.07%)既往有個(gè)人ADR史，285例患兒無(wú)個(gè)人ADR史(65.67%)，不詳127例(29.26%)。4例患兒(0.92%)有家族ADR史， 232例(53.46%)無(wú)家族ADR史，不詳198例(45.62%)。

表1 患兒年齡及性別分布情況

2.2原患疾病情況 患兒原患疾病共涉及35種，占比最多的診斷為支氣管肺炎、上呼吸道感染等呼吸道相關(guān)疾病，見(jiàn)表2。

表2 原患疾病名稱及數(shù)量占比

2.3涉及TCMI品種 在434例上報(bào)ADR中，熱毒寧注射液發(fā)生總例數(shù)為349例，占總數(shù)的80.41%，見(jiàn)表3。

表3 涉及品種、數(shù)量及構(gòu)成比

2.4轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果 434例ADR無(wú)死亡病例，轉(zhuǎn)歸情況占比見(jiàn)表4。ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，通過(guò)查閱不良反應(yīng)發(fā)生過(guò)程記錄時(shí)，發(fā)現(xiàn)有12例發(fā)生ADR后立即停藥，未再次用藥，不符合“肯定”評(píng)價(jià)，予調(diào)整為“很可能”，相關(guān)數(shù)據(jù)見(jiàn)表5。

表4 轉(zhuǎn)歸及構(gòu)成比

表5 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果及構(gòu)成比

2.5累及的器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) 因部分ADR可涉及多器官/系統(tǒng)不同表現(xiàn)，所以進(jìn)行獨(dú)立統(tǒng)計(jì)。本研究中引起皮膚及其附件系統(tǒng)發(fā)生不良臨床表現(xiàn)共534例(91.13%)，多表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等常見(jiàn)癥狀；其次為全身性損害18例(3.07%)和消化系統(tǒng)15例(2.56%)。結(jié)果提示，皮膚及其附件系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)，因此在TCMI使用過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密觀察患兒的外在表現(xiàn)情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)救治，減少ADR帶來(lái)的損害。見(jiàn)表6。

表6 累及的器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

2.6嚴(yán)重ADR情況 本次研究結(jié)果共涉及24例嚴(yán)重ADR，占ADR總數(shù)的5.53%，男女比例為17∶7。發(fā)生嚴(yán)重ADR患兒的平均年齡為(6.24±4.63) 歲。見(jiàn)表7。

表7 嚴(yán)重ADR信息匯總

3 討論

3.1ADR相關(guān)因素分析

3.1.1不同年齡患兒構(gòu)成情況 TCMI引起的ADR在兒童群體中主要發(fā)生在>3～6歲年齡段，即學(xué)齡前期，其次為>1～3歲的幼兒期。李瑞宏等[6]對(duì)河北省兒童醫(yī)院5年間發(fā)生的132例TCMI引起的ADR進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，1～3歲幼兒期為T(mén)CMI的ADR高發(fā)年齡段，占總發(fā)生率的53.79%，與本研究數(shù)據(jù)存在差距的原因可能為樣本量的不同及地區(qū)TCMI品種的區(qū)別。

3.1.2既往ADR史對(duì)ADR的影響 在TCMI引起的ADR中，類變態(tài)反應(yīng)發(fā)生比例較高，易產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)[7]。找出可能的致敏原，采用對(duì)應(yīng)的防范策略，對(duì)減少ADR的發(fā)生十分必要[8]。本研究中，明確既往有ADR史的患兒僅22例(5.07%)，有家族ADR史的患兒僅4例(0.92%)，占比均較低。這可能是因?yàn)獒t(yī)生在使用TCMI之前詢問(wèn)了患兒的既往過(guò)敏史及家族史，已經(jīng)避開(kāi)對(duì)這部分病人使用TCMI。同時(shí)在結(jié)果中，填寫(xiě)既往ADR史不詳127例(29.26%)，既往家族ADR史不詳198例(45.62%)，高比例的不詳數(shù)據(jù)可能是患兒家長(zhǎng)對(duì)患兒既往ADR史和家族ADR史的了解程度不高，也可能是ADR上報(bào)者未掌握該項(xiàng)信息，隨意填寫(xiě)所致。

3.1.3藥品種類與ADR發(fā)生情況 本研究只涉及TCMI引起ADR中的兒童病例，主要為熱毒寧注射液及喜炎平注射液。本次研究統(tǒng)計(jì)的ADR原患疾病中構(gòu)成比前5的診斷為支氣管肺炎、上呼吸道感染、發(fā)熱、肺炎和急性扁桃體炎，這與兒童為呼吸系統(tǒng)疾病的易感人群有關(guān),故醫(yī)生會(huì)選擇清熱解毒類中藥進(jìn)行治療[9]。熱毒寧注射液ADR的發(fā)生率最高，這與李瑞宏等[6]和黃婷[10]的研究一致。王絢等[11]通過(guò)檢索維普、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)2005～2015年熱毒寧注射液所致ADR共176例病例報(bào)道，10歲以下兒童占比達(dá)80.11%，使用Logistic回歸分析法得出熱毒寧注射液發(fā)生ADR的主要影響因素包括患者的性別、年齡、既往病史、過(guò)敏史、劑量、靜脈滴注速度及合并用藥。國(guó)家藥監(jiān)局于2019年修訂了熱毒寧注射液的藥品說(shuō)明書(shū)[12]，在禁忌項(xiàng)下增加了2歲以下兒童禁用的內(nèi)容。本研究中喜炎平注射液ADR構(gòu)成比達(dá)15.44%，排第2位。王燕萍等[13]于2011年對(duì)喜炎平注射液ADR的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，該藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為2.02%(59/2 477)，不良反應(yīng)以變態(tài)反應(yīng)為主。

3.1.4累及系統(tǒng)/器官損害分布 研究顯示，TCMI的ADR以造成皮膚及其附件系統(tǒng)損害為主，全身反應(yīng)雖然發(fā)生率不高，但較易導(dǎo)致嚴(yán)重ADR的發(fā)生，在實(shí)際工作中更需要重視。多數(shù)ADR在停藥后癥狀可逐漸緩解，部分嚴(yán)重ADR在經(jīng)過(guò)救治后也均好轉(zhuǎn)，未造成嚴(yán)重后果。

3.2不合理用藥類型分析

3.2.1超適應(yīng)證 本研究發(fā)現(xiàn)，多種TCMI存在超適應(yīng)證用藥情況。熱毒寧注射液說(shuō)明書(shū)明確了其適應(yīng)證，中醫(yī)適應(yīng)證為外感風(fēng)熱所致感冒、咳嗽，癥見(jiàn)高熱、頭痛身痛、惡風(fēng)寒、咳嗽、痰黃；西醫(yī)適應(yīng)證為上呼吸道感染、急性支氣管炎見(jiàn)上述證候者。總計(jì)349例熱毒寧注射液ADR中，臨床診斷基本以呼吸道相關(guān)診斷為主，但也存在急性胃腸炎、急性中耳炎、口腔炎、小兒腸炎、潰瘍性口腔炎等診斷，存在超適應(yīng)證用藥的情況。如對(duì)于小兒腸炎的治療，雖然目前有系統(tǒng)評(píng)價(jià)[14]顯示熱毒寧注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎的療效優(yōu)于利巴韋林，但相關(guān)研究的樣本量較小，證據(jù)級(jí)別較低。目前主流醫(yī)學(xué)意見(jiàn)對(duì)輪狀病毒腸炎尚無(wú)特效藥，一般采用對(duì)癥治療方式[15]。

3.2.2超劑量用藥 熱毒寧注射液無(wú)3歲以下兒童用法用量。2019年國(guó)家藥監(jiān)局已修改其說(shuō)明書(shū)，2歲以下兒童禁用，但>2～3歲兒童在說(shuō)明書(shū)中仍無(wú)明確劑量要求，成為劑量“盲區(qū)”。本研究部分?jǐn)?shù)據(jù)為熱毒寧說(shuō)明書(shū)修改前收集，存在2歲以下兒童使用熱毒寧注射液的情況，多數(shù)患兒使用8～10 mL靜滴，最小的病例為10月齡嬰兒使用4 mL靜滴，這屬于超說(shuō)明書(shū)劑量用法，一旦患兒出現(xiàn)ADR，醫(yī)生和醫(yī)院會(huì)承擔(dān)較大的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2009～2012年的統(tǒng)計(jì)結(jié)果[16]顯示，因超說(shuō)明書(shū)劑量使用熱毒寧注射液而發(fā)生的不良事件占16.39%。由于仍有較多的TCMI說(shuō)明書(shū)中未標(biāo)示兒童用法用量，因此超說(shuō)明書(shū)使用TCMI的情況仍然存在[17-20]。

3.3嚴(yán)重ADR發(fā)生因素分析 本研究共涉及嚴(yán)重ADR 24例，男女發(fā)生比例為17∶7。涉及藥物中，熱毒寧注射液構(gòu)成比最高，為75.00%，這與熱毒寧注射液ADR占總例數(shù)的80.41%有關(guān)。發(fā)生嚴(yán)重ADR患兒的平均年齡為(6.24±4.63) 歲，而所有ADR患者的平均發(fā)生年齡為(4.99±3.30) 歲，組間采用One-Way ANOVA檢驗(yàn)，P=0.001，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，發(fā)生嚴(yán)重ADR患兒的平均年齡更大。在嚴(yán)重ADR病例中，16例(66.67%)無(wú)既往ADR史，6例(25.00%)既往ADR史不詳，只有2例(8.33%)有既往ADR史。因此，無(wú)法以ADR既往史作為預(yù)測(cè)兒童使用TCMI后ADR發(fā)生率的指標(biāo)，對(duì)于TCMI的使用需要嚴(yán)格按照規(guī)程進(jìn)行監(jiān)護(hù)。

目前，TCMI在兒童臨床治療中發(fā)揮了一定的作用，較多TCMI的藥品說(shuō)明書(shū)中均未寫(xiě)明兒童用法用量，兒科醫(yī)生只能超適應(yīng)證給藥，這給其在兒科的應(yīng)用埋下很大的隱患。秉承著“能口服不輸液”的用藥原則，其在兒科的使用需要更加謹(jǐn)慎。在使用過(guò)程中，醫(yī)護(hù)人員也需要做到：①使用前仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū)，避免藥物配伍禁忌；②嚴(yán)格控制輸液滴速，如喜炎平注射液和痰熱清注射液的藥品說(shuō)明書(shū)中均明確規(guī)定了兒童以30～40滴·min-1為宜；③用藥過(guò)程中密切監(jiān)護(hù)患兒情況，特別是治療后的5～30 min內(nèi)。即使患兒只是出現(xiàn)哭鬧、皮疹等輕微情況也應(yīng)該及時(shí)評(píng)估。出現(xiàn)嚴(yán)重ADR應(yīng)立即停藥，給予及時(shí)的救治。