鼻腔擴容術(shù)結(jié)合乙酰半胱氨酸泡騰片對輕中度OSAHS患者睡眠質(zhì)量的影響

趙倩倩，梁樂平*，馬 磊

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院耳鼻喉科，西安 710038；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，西安 710038)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是以睡眠異常導(dǎo)致的慢性間歇性低氧為表現(xiàn)的臨床綜合征，臨床癥狀為夜間睡眠打鼾、白天嗜睡、晨起頭暈、記憶下降等[1]。OSAHS的主要治療方式有正壓通氣治療、鼻腔手術(shù)治療和藥物治療等。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一種化痰藥，可溶解呼吸道黏液，增加細胞內(nèi)還原型谷胱甘肽，加強細胞抗氧化能力和減少應(yīng)激損傷[2]，NAC對一氧化氮(NO)代謝途徑中的炎癥因子也有一定的調(diào)節(jié)作用[3]。鼻腔擴容術(shù)可降低鼻腔阻力、擴大有效通氣容積，使上氣道通氣障礙、咽腔結(jié)構(gòu)塌陷得以改善。有研究提出，OSAHS的發(fā)病機制與氣道炎癥因子失衡有關(guān)，其中有腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、NO和內(nèi)皮素-1(ET-1)的參與，使炎癥反應(yīng)級聯(lián)放大[3]。本研究采用鼻腔擴容術(shù)結(jié)合乙酰半胱氨酸泡騰片治療OSAHS患者，探究其對患者血清TNF-α、IL-6、ET-1和NO水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取OSAHS患者123例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組(61例)和研究組(62例)，納入標準：①確診為OSAHS者，且屬于輕中度OSAHS[4-5]；②保守治療療效不佳者；③影像檢查和鼻內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)鼻腔解剖結(jié)構(gòu)異常、鼻腔狹小者。排除標準：①近期有免疫抑制藥物或糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史者；②心、肺功能不全者；③有精神障礙、認知障礙者；④有肺部感染、支氣管擴張、支氣管哮喘者；⑤由肢端肥大癥、甲狀腺功能低下誘發(fā)的OSAHS患者。所有患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。該研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 2組患者一般資料比較

1.2治療方法 對照組根據(jù)患者的自身情況進行鼻腔擴容術(shù)，下鼻甲肥大和鼻中隔偏曲患者給予鉤突切除術(shù)、中鼻甲內(nèi)移固定術(shù)、鼻中隔減張矯正術(shù)和下鼻甲成形術(shù)，上頜竇過度發(fā)育患者行梨狀孔成形術(shù)和上頜竇內(nèi)側(cè)壁外移術(shù)，術(shù)后鼻腔內(nèi)填充納吸棉，術(shù)后3～7 d取出，減充血劑噴鼻1～2周，糖皮質(zhì)激素噴鼻2～3周，生理鹽水洗鼻腔4～12周；研究組在對照組治療的基礎(chǔ)上，術(shù)后給予乙酰半胱氨酸泡騰片(規(guī)格：600 mg×4 s；ZAMBON S.p.A.)，每日1次，每次1片，口服12周。

鼻中隔減張矯正術(shù)：手術(shù)刀弧形切開鼻中隔皮膚和黏膜交界處，盡可能保留鼻部骨性支架作用和鼻部軟骨結(jié)構(gòu)，矯正3條鼻中隔偏曲的曲線，維持鼻中隔原有生物力學(xué)特征，免除后續(xù)鼻背坍塌，篩骨垂直板若重度偏曲，咬骨鉗使之骨折而盡量保持中線位、避免切除。

下鼻甲成形和鉤突切除術(shù)：若下鼻甲輕度肥大，刀柄直接外移下鼻甲，拓寬總鼻道；若下鼻甲黏膜肥厚，用低溫等離子消融下鼻甲游離緣多余黏膜；若鼻甲骨質(zhì)增伴下鼻甲黏膜肥厚用下鼻甲部分切除術(shù)，手術(shù)刀弧形切開下鼻甲前端皮膚，在骨膜下分離并切除鉤突和鼻甲骨、復(fù)位相應(yīng)黏膜，繼續(xù)內(nèi)移中鼻甲、開大中鼻道和總鼻道，盡可能避免下鼻甲黏膜的損傷。

上頜竇內(nèi)側(cè)壁外移和梨狀孔成形術(shù)：用手術(shù)刀在下鼻甲前端鼻腔外側(cè)壁做縱行切口，先行下鼻甲成形，分出部分鼻底黏膜和下鼻道、中鼻道，去除少部分淚骨和上頜骨額突，將鼻淚管推至內(nèi)側(cè)，在鼻底平面和上額竇的內(nèi)壁、前壁交界處打開部分內(nèi)側(cè)壁骨質(zhì)，外移上頜竇內(nèi)側(cè)壁骨折后將鼻腔外側(cè)壁黏膜復(fù)位，把下鼻甲部分推至上頜竇腔。

1.3實驗室檢測 治療前和治療后6個月，分別抽取2組患者晨起安靜狀態(tài)下靜脈血4 mL，離心機處理后得上清液，于-80 ℃冰箱內(nèi)保存，待用。用酶聯(lián)免疫吸附(Elisa)法測定TNF-α、IL-6、ET-1和NO水平，試劑盒購自四川美生科技有限公司，儀器型號為貝克曼庫爾特UniCel DxC 800 Synchron型全自動生化儀。

1.4觀察指標

1．4．1療效評定 無效：癥狀無變化，睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)減小<25%；有效：癥狀有所減輕，AHI減小≥25%；顯效：癥狀明顯改善，AHI<20次·h-1；治愈：癥狀大部分或基本消失，血氧飽和度(SaO2)>90%，AHI<5次·h-1[6]。臨床有效率=(有效例數(shù)+顯效例數(shù)+治愈例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1．4．2睡眠質(zhì)量評估 術(shù)前和術(shù)后6個月，分別對2組患者進行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)，包括：最低血氧飽和度(LSaO2)、平均血氧飽和度(MSaO2)、SaO2小于90%時間占監(jiān)測總時間的百分比(TS90%)、AHI、鼾聲指數(shù)和Epworth嗜睡量表評分(ESS)評估。

1．4．3代謝指標和炎癥因子水平 術(shù)前和術(shù)后6個月，檢測2組患者的血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血清TNF-α、IL-6、ET-1和NO水平。

1．4．4不良反應(yīng)發(fā)生率 觀察2組患者治療后6個月內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 治療后6個月，對照組失訪5例，研究組失訪4例，研究組臨床有效率為89.66%，高于對照組的75.00%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療后臨床療效比較

2.2睡眠質(zhì)量比較 與治療前比較，2組治療后AHI、ESS評分和鼾聲指數(shù)均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且研究組鼾聲指數(shù)和AHI均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后2組ESS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組睡眠質(zhì)量指標比較

與治療前比較，治療后2組LSaO2和MSaO2均升高，TS90%降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后研究組LSaO2高于對照組，TS90%低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組睡眠質(zhì)量指標比較

2.3炎癥因子和代謝指標比較 與治療前比較，治療后2組血清LDL-C、TC和TG水平均降低，HDL-C水平上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后研究組的血清LDL-C、TC和TG水平均低于對照組，血清HDL-C水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后代謝指標比較

與治療前比較，治療后2組血清TNF-α、IL-6和ET-1水平均降低，NO水平上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后研究組的血清TNF-α、IL-6和ET-1水平均低于對照組，血清NO水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者治療前后炎癥因子水平比較

2.4不良反應(yīng)比較 術(shù)后，研究組有2例出現(xiàn)鼻腔黏連，松解后恢復(fù)，1例鼻腔出血，填塞物壓迫止血，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.36%；對照組1例鼻腔黏連，1例術(shù)后反復(fù)咳嗽，探查發(fā)現(xiàn)右扁桃體出血，縫合止血，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.45%，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組術(shù)中、術(shù)后均無氣道梗阻、大出血，出院后隨訪未見腭咽關(guān)閉不全、咽腔狹窄等嚴重不良反應(yīng)。

3 討論

OSAHS是一種睡眠呼吸功能障礙性疾病，體內(nèi)發(fā)生缺氧-再氧化-缺氧的循環(huán)過程，或觸發(fā)氧化應(yīng)激障礙，體內(nèi)慢性缺氧誘發(fā)炎癥介質(zhì)水平上調(diào)，損害血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和體內(nèi)物質(zhì)代謝[7]，臨床癥狀表現(xiàn)為夜間睡眠質(zhì)量下降、白天嗜睡、精神不佳，發(fā)展為低氧血癥，發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險上升[8]。OSAHS保守治療包括改變睡眠姿勢、減輕體質(zhì)量和戒煙、戒酒等[9]，鼻腔擴容術(shù)根據(jù)患者自身情況選擇手術(shù)擴容方式，可降低咽腔的順應(yīng)性、緩解咽腔局部塌陷，改善睡眠時鼻腔吸氣阻力和鼻腔通氣量，但手術(shù)治療有復(fù)發(fā)傾向。既往研究表明，鼻腔擴容術(shù)治療輕中度OSAHS效果好，可明顯改善嗜睡、頭痛、憋氣、打鼾等主觀癥狀，可避免行二期手術(shù)[10]。乙酰半胱氨酸是呼吸科常用藥物，含有活性SH基團，能促進谷胱甘肽合成，可去除破壞組織的自由基和氧化物，葉勝蘭等[11]研究發(fā)現(xiàn)，雙水平無創(chuàng)正壓通氣聯(lián)合乙酰半胱氨酸可明顯提高患者的睡眠質(zhì)量和生存質(zhì)量。

在本研究中用乙酰半胱氨酸泡騰片聯(lián)合鼻腔擴容術(shù)治療的研究組臨床有效率為89.66%，高于單用鼻腔擴容術(shù)治療的對照組的75.00%，且研究組睡眠質(zhì)量指標均優(yōu)于對照組，如鼾聲指數(shù)、AHI和TS90%均低于對照組，LSaO2高于對照組，這表明乙酰半胱氨酸泡騰片聯(lián)合鼻腔擴容術(shù)對輕中度OSAHS具有較好的療效，可改善患者的睡眠質(zhì)量、睡眠期間氧氣供應(yīng)和打鼾情況。周冬梅等[12]用NAC治療支氣管哮喘的SPF級BALB/C小鼠模型，發(fā)現(xiàn)NAC可明顯減輕氣道上皮黏液分泌和膠原沉積，抑制支氣管哮喘小鼠的氣道炎癥、氣道重塑、肺氣道的上皮細胞自噬作用。除抗氧化應(yīng)激外，NAC對OSAHS的治療作用可能還包括對氣道炎癥的改善、調(diào)節(jié)氣道上皮細胞功能的作用。趙遠琴等[13]研究發(fā)現(xiàn)，NAC可下調(diào)OSAHS患者的外周血淋巴細胞中缺氧誘導(dǎo)因子和核因子的表達，提示NAC對OSAHS的治療作用可能是通過影響淋巴細胞參與的氧化應(yīng)激損傷。

本研究中，治療后研究組的血清TNF-α、IL-6和ET-1水平均低于對照組，血清NO水平高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。IL-6對炎癥反應(yīng)敏感度較高[14]，可對趨化因子和黏附分子的表達進行誘導(dǎo)，其水平降低可能表明炎癥得以控制， Tillinger J A等[15]研究表明，NAC對聽力損失有保護作用，且NAC可使TNF-α誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷柯蒂氏器的大鼠外毛細胞免受TNF-α的耳毒性，可能通過降低TNF-α的氧化應(yīng)激作用，從而保護毛細胞免受死亡，保留殘存聽力。OSAHS誘發(fā)的間歇性缺氧產(chǎn)生IL-6和TNF-α，可加重心肌缺血和內(nèi)皮功能障礙[16]，有研究證實，TNF-α抑制劑依那西普在治療鼾癥時可減輕內(nèi)皮細胞功能障礙，改善嗜睡癥狀[17]。ET-1由內(nèi)皮細胞合成，內(nèi)皮受損后血清含量可上升，參與動脈粥樣硬化、心肌梗死、血管炎等多種血管病變的發(fā)生發(fā)展，這一過程可能與microRNA有關(guān)，如miR-664a-3p與頸動脈內(nèi)膜中層厚度有一定相關(guān)性[18]，而NO則是一種血管保護因子，由精氨酸和氧在NO合成酶作用下生成，可激活鳥苷酸環(huán)化酶引起血管舒張[19]，本研究治療后NO和ET-1水平改變提示乙酰半胱氨酸泡騰片聯(lián)合鼻腔擴容術(shù)可能糾正了內(nèi)皮細胞炎癥因子的失衡狀態(tài)，且對術(shù)后心血管可能具有一定的保護作用。

李潔等[20]研究表明，OSAHS患者存在血清脂蛋白脂肪酶(LPL)水平降低和血脂代謝紊亂，輕中度患者的血清HDL-C水平低于單純鼾癥患者，重度患者的血清TG、TC和LDL-C水平高于鼾癥患者。本研究中，經(jīng)治療后，研究組的血清LDL-C、TC和TG水平均低于對照組，血清HDL-C水平高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明乙酰半胱氨酸泡騰片聯(lián)合鼻腔擴容術(shù)治療OSAHS對脂代謝也有一定影響，可通過調(diào)節(jié)LDL-C、TC、TG和HDL-C水平，進而保護內(nèi)皮功能。

綜上所述，鼻腔擴容術(shù)聯(lián)合乙酰半胱氨酸泡騰片治療輕中度OSAHS患者安全有效，可改善患者的睡眠質(zhì)量，并對穩(wěn)定血清炎癥介質(zhì)水平和脂質(zhì)代謝也具有一定作用。