大黃素聯(lián)合奧曲肽對急性胰腺炎的療效及血清水通道蛋白的影響

潘瑩瑩，展冠軍，劉 靜

(1.東南大學附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)藥劑科，南京 210000；2.東南大學附屬中大醫(yī)院藥劑科，南京 210000)

急性胰腺炎(AP)是以胰酶激活誘發(fā)胰腺局部炎癥為主要特征的急腹癥，病因復雜多樣，病情進展迅速，并發(fā)癥較多[1]。目前，臨床對AP早期治療多以非手術綜合治療為主，如禁食、胃腸減壓、營養(yǎng)支持、抗感染、調(diào)節(jié)酸堿及水電解質(zhì)平衡、抑制胰酶分泌等，其中生長抑素類似物奧曲肽能夠直接抑制胰腺外分泌，在AP治療中應用較多[2]。大黃素是中藥大黃的主要活性成分，已被證實可抑制胰酶分泌，并可抗炎、抗菌和調(diào)節(jié)免疫，且對AP具有良好的輔助治療作用[3]。水通道蛋白(AQPs)異常在AP的發(fā)生及進展中具有重要作用[4]。本研究對AP采用大黃素聯(lián)合奧曲肽治療，監(jiān)測了血清水通道蛋白5(AQP5)、水通道蛋白6(AQP6)及炎性因子的水平變化，旨在評價該方案的有效性和可能機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取114例AP患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法均分為觀察組與對照組，每組57例。觀察組：男38例，女19例，年齡為25～73歲，平均(44.23±4.15) 歲；發(fā)病至就診時間為6～24 h，平均(10.13±3.03) h；發(fā)病誘因：膽源性24例，酒精性15例，高脂血癥性13例，其他5例；病情嚴重程度：13例輕癥AP(MAP)，35例中重癥AP(MSAP)，9例重癥AP(SAP)。對照組：男35例，女22例，年齡為25～70歲，平均(43.19±4.04) 歲；發(fā)病至就診時間為6～24 h，平均(10.09±2.78) h；發(fā)病誘因：膽源性21例，酒精性17例，高脂血癥性16例，其他3例；病情嚴重程度：13例MAP，37例MSAP，7例SAP。2組性別、年齡、發(fā)病至就診時間、發(fā)病誘因及病情嚴重程度等比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例選擇

1.2.1納入標準 ①診斷符合《中國急性胰腺炎診治指南(2013年)》[5]中對AP的診斷及分級標準；②年齡為19～75歲，性別不限；③發(fā)病至入院時間<48 h。

1.2.2排除標準 ①具有外科手術指征者；②合并嚴重心、肝、肺、腎功能不全者；③合并風濕免疫系統(tǒng)疾病、造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者；④合并其他部位急慢性感染者；⑤合并精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑥對本研究存在用藥過敏或禁忌證者；⑦處于妊娠期、哺乳期等特殊時期患者。

1.2.3剔除標準 ①治療期間發(fā)生嚴重不良事件需終止研究的患者；②治療期間病情加重需轉(zhuǎn)變治療方案下者；③中途退出研究的患者。

1.3治療方法 2組患者均按照《中國急性胰腺炎診治指南(2013年)》[5]采取標準化西醫(yī)基礎治療，包括禁食、胃腸減壓、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)及酸堿平衡、液體復蘇、器官功能保護、早期營養(yǎng)支持、使用抗生素等。在此基礎上，對照組予以奧曲肽0.6 mg加入9 g·L-1氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，滴速控制為25 μg·h-1，每周1次。觀察組在對照組治療的基礎上，加用大黃素1 g以溫水混勻制成200 mL溶液，100 mL口服或鼻飼，另100 mL經(jīng)肛門保留灌腸，保留時間為30 min，每日1次。2組均治療7 d后評價療效。

1.4觀察指標 觀察統(tǒng)計2組臨床癥狀改善情況，統(tǒng)計并發(fā)癥及死亡情況。治療前及治療7 d，評價急性生理功能與慢性健康評分(APACHEⅡ)和改良CT嚴重指數(shù)(MCTSI)，得分越高表示病情越嚴重。治療前及治療7 d后，晨取患者空腹靜脈血5 mL，采用全自動生化分析儀測定血清淀粉酶(AMY)和脂肪酶(LIP)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)測定血清AQP5、AQP6、白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.5療效標準 參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標準》[6]擬定療效標準。顯效：上腹疼痛、腹脹等癥狀消失，AMY恢復正常，CT或超聲檢查顯示胰腺形態(tài)良好，無假性囊腫形成；有效：臨床癥狀基本消失或明顯好轉(zhuǎn)，AMY降低，影像學檢查有所改善；無效：臨床癥狀、體征、影像學檢查及AMY無明顯改善。

2 結(jié)果

2.12組患者的臨床療效比較 觀察組的治療總有效率(96.49%)高于對照組(84.21%)，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.930，P=0.026<0.05)，見表1。

2.22組治療前后APACHEⅡ和MCTSI評分比較 2組患者治療前APACHEⅡ和MCTSI評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組APACHE Ⅱ和MCISI評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后APACHEⅡ和MCTSI評分比較

2.32組臨床癥狀緩解時間比較 觀察組患者的退熱時間、止吐時間、腹痛消失時間、腹脹消失時間、排氣恢復時間、AMY正常時間和LIP正常時間均短于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組臨床癥狀緩解時間比較

2.42組患者治療前后AMY和LIP水平比較 2組治療前AMY和LIP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組AMY和LIP水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表4。

表4 2組治療前后AMY和LIP水平比較

2.52組治療前后AQP5和AQP6水平比較 2組治療前AQP5和AQP6水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組上述指標均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組治療前后AQP5和AQP6水平比較

2.62組治療前后IL-6和TNF-α水平比較 2組治療前IL-6和TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組上述指標均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 2組治療前后IL-6和TNF-α水平比較

2.72組并發(fā)癥及死亡率比較 觀察組1例腎損傷，1例多器官功能障礙綜合征(MODS)，1例呼吸窘迫綜合征(ARDS)，總發(fā)生率為5.26%(3/57)，其中1例因MODS死亡，死亡率為1.75%(1/57)。對照組1例休克，1例腎功能衰竭，2例MODS，3例ARDS，總發(fā)生率為12.28%(7/57)，2例死于MODS，1例死于休克，死亡率為5.26%(3/57)。2組并發(fā)癥總發(fā)生率及死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.754、1.036，P=0.185、0.309>0.05)。

3 討論

AP具有發(fā)病因素眾多、發(fā)病機制復雜、病情進展迅速、并發(fā)癥多及死亡風險高等特點[7]。奧曲肽是AP非手術治療的常用藥物之一，屬于生長激素類似物，作用類似于天然內(nèi)源性生長素，但其作用更持久，可強效抑制胰酶、胃酸、胰島素及胰高血糖素等的分泌，可減輕胰腺的病理生理損傷進程。同時，奧曲肽對多種炎癥細胞因子及血小板活化因子的釋放具有抑制作用，可減少內(nèi)毒素的損傷，保護胰腺實質(zhì)細胞[8]。盡管近年來臨床在AP的治療方面獲得了較大進展，但AP發(fā)展為SAP的概率及死亡率仍處于較高水平。AP屬于中醫(yī)學“脾心痛”、“腹痛”等范疇，病機主要為中焦?jié)駸巅諟煌▌t痛，故可見惡心嘔吐、腹痛、腹脹諸癥，治療當取消積導滯、通腑瀉熱、活血攻下之法[9]。中藥大黃味苦性寒，歸肝、脾、胃、大腸和心包經(jīng)，具有清熱瀉火、瀉下攻擊、涼血解毒和逐瘀通經(jīng)等功效，與AP病因病機基本相符?，F(xiàn)代藥理學研究表明，大黃的主要活性成分大黃素能夠抑制胰酶分泌，保護肝腎功能，并可降低血液黏稠度、改善微循環(huán)等進而保護臟器功能[10]。同時，大黃素有助于增強腸道的蠕動，促進腸道水的分泌和胃腸功能的恢復[11]。此外，大黃素還有抗炎、抗腫瘤、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)等作用，對AP具有多途徑、多靶點治療作用[12]。

本研究對AP患者在常規(guī)綜合治療的基礎上，采用大黃素鼻飼或內(nèi)服聯(lián)合灌腸，鼻飼/內(nèi)服可整體調(diào)理，保留灌腸則可直達病所，刺激腸道內(nèi)毒素及病原菌的排出，保護胃腸黏膜，并可抑制繼發(fā)性腸源性感染的發(fā)生[13]。此外，與奧曲肽聯(lián)合用藥避免了單一用藥的不足，且可實現(xiàn)整體治療與局部治療，具有療效協(xié)同或疊加的作用。研究結(jié)果顯示，觀察組治療后APACHEⅡ和MCTSI評分均低于治療前及對照組，退熱時間、止吐時間、腹痛消失時間、腹脹消失時間和排氣恢復時間均短于對照組，且總有效率較對照組明顯提高。表明大黃素聯(lián)合奧曲肽治療AP更有利于改善患者的臨床癥狀，減輕病情嚴重程度，促進胃腸功能恢復，提高整體療效。AMY是臨床診斷AP的經(jīng)典血液學指標，在AP發(fā)病6～12 h即可明顯升高，3 d左右逐漸下降，對病情評價具有重要意義[14]。LIP主要由胰腺胰泡分泌，其組織來源相對于AMY更少，故血清LIP水平升高時可提示胰腺胰泡損傷，且持續(xù)升高時間較AMY更長[15]。因此，檢測AMY和LIP水平能較好地反映AP的病情變化情況。本研究中，2組治療后血清AMY和LIP水平均明顯下降，且觀察組低于對照組，觀察組的AMY和LIP水平恢復正常時間均較對照組明顯縮短，進一步證實大黃素與奧曲肽聯(lián)用治療AP能夠更好地保護胰腺，促進病情康復。分析其原因為：該方案通過中西醫(yī)結(jié)合、整體與局部治療結(jié)合，多靶點調(diào)節(jié)患者的生理狀態(tài)以及胰腺病理生理變化，這也體現(xiàn)了中醫(yī)學局部與整體調(diào)治的獨特優(yōu)勢。2組的整體并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率差異小，均處于較低水平，且觀察組更低，提示可能聯(lián)合用藥方案對改善預后具有一定作用，但還有待進一步大樣本研究論證。

AP的發(fā)生機制主要為胰酶異常激活導致胰腺細胞受損，同時伴隨單核-巨噬系統(tǒng)激活及炎癥因子釋放，如不及時治療可形成全身炎癥反應綜合征(SIRS)甚至發(fā)生MODS[16]。IL-6是一種多效性促炎細胞因子，其過表達可刺激多種炎癥細胞因子的釋放，還可刺激氧自由基和彈力蛋白酶等的釋放，從而加重胰腺細胞的損傷、凋亡[17]。TNF-α也被諸多研究證實在AP的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用，尤其是其高表達與SIRS密切相關，其血清濃度對疾病嚴重程度及臨床預后均具有良好的預測作用。此外，TNF-α還可直接或間接損傷胰腺及胰腺外組織，介導機體炎癥級聯(lián)反應，促進疾病的發(fā)生與發(fā)展[18]。本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后血清IL-6和TNF-α水平均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。提示大黃素聯(lián)合奧曲肽治療較單用奧曲肽能更好地控制機體過度炎癥反應，從而抑制胰腺細胞的損傷、壞死和凋亡。AQPs為水分子跨膜運輸?shù)鞍准易?，廣泛分布于機體各臟器細胞的表面，參與多種病理生理過程。AP患者由于大量炎癥遞質(zhì)的釋放加之血容量不足，可誘發(fā)腸道缺氧缺血，損傷胃腸道功能，且胰腺的解剖位置較為特殊，其毗鄰的腸道為首要受累器官，故可影響腸道上皮細胞的通透性及其水代謝，導致AQPs表達異常[19]。AQPs的主要成員AQP5和AQP6對組織液體跨膜轉(zhuǎn)運具有重要作用，已被證實在AP時呈明顯低表達，且與IL-6和TNF-α密切相關[20]。本研究顯示，2組治療后血清AQP5和AQP6水平均明顯升高，且觀察組明顯高于對照組。提示大黃素聯(lián)合奧曲肽治療AP可能通過減輕炎癥反應、調(diào)節(jié)腸道血管透通性及水代謝等而發(fā)揮作用。

綜上所述，大黃素聯(lián)合奧曲肽治療AP有利于改善臨床癥狀、減輕病情并提高近期療效，其機制可能與抑制AMY及LIP分泌、抑制炎癥反應、上調(diào)AQP-5和AQP-6水平而調(diào)節(jié)腸道水代謝過程等有關。但本研究樣本量少且觀察指標有限，還有待進一步研究。