雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合甘草酸二銨腸溶膠囊治療非酒精性脂肪性肝病的療效

段明玲，陳 皋，何紹慧，趙 越

(1.德陽市人民醫(yī)院感染科，德陽 618000；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，瀘州 646000)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是在非酒精因素作用下產(chǎn)生的以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性、肝炎等為主要臨床和病理學(xué)特征的綜合征，若不及時(shí)治療，可發(fā)展為肝纖維化、肝衰竭、肝癌等，嚴(yán)重影響預(yù)后[1]。甘草酸二銨腸溶膠囊可有效減輕NAFLD患者肝臟炎癥，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，保肝作用確切[2-3]。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可有效改善腸道功能紊亂，減少毒素的吸收，進(jìn)而有效控制局部炎癥，減輕肝功能損傷[4]。本研究旨在進(jìn)一步探究雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合甘草酸二銨腸溶膠囊治療NAFLD的療效及對(duì)患者血清核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平的影響，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取德陽市人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱我院)內(nèi)分泌科收治的NAFLD患者153例，男性90例，女性63例，年齡為30～60歲，平均(45.9±4.8)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為23.4～28.3 kg·m-2，平均(26.5±1.3) kg·m-2；病程為1～6年，平均(3.7±1.1) 年。符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[5]中NAFLD的相關(guān)診斷，酒精攝入量未超標(biāo)(女性<70 g乙醇·周-1，男性<140 g乙醇·周-1或無飲酒史)，有肝細(xì)胞彌漫性脂肪變的影像學(xué)、組織學(xué)依據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期有過降酶、保肝、降脂藥物使用史者；伴血色病、肝豆?fàn)詈俗冃缘冗z傳性疾病者；伴肝臟占位性病變或惡性腫瘤、自身免疫性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃?、病毒性肝炎、藥物性肝病等疾病者；伴庫欣綜合征、甲狀腺功能減退癥、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、炎性腸病等其他可致脂肪肝的情況者；孕產(chǎn)婦；對(duì)雙歧桿菌四聯(lián)活菌、甘草酸二銨等研究藥物過敏者；伴心腦血管等其他器官病變的原發(fā)性疾病者；精神病及認(rèn)知障礙或合并嚴(yán)重感染者等。根據(jù)治療方法的不同將所有患者分為觀察組(78例)和對(duì)照組(75例)，2組性別、年齡、BMI、病程等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均對(duì)本研究方案知情，且本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過并全程監(jiān)督。

1.2治療方法 2組入組后均完善各項(xiàng)檢查，進(jìn)行健康教育，予以飲食指導(dǎo)(低脂)，糾正不良生活習(xí)慣，禁止飲酒，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，保持規(guī)律作息等基礎(chǔ)治療，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上予以甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：50 mg)，每日3次。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上予以雙歧桿菌四聯(lián)活菌片1.5 g(杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g)口服，每日3次。2組均連續(xù)治療4周。

1.3檢測(cè)指標(biāo) 使用全自動(dòng)生化分析儀(P800，瑞士羅氏公司)及配套試劑檢測(cè)2組血清肝功能指標(biāo)[包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBiL)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)]、血脂[包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]水平。采用酶聯(lián)免疫吸附(Elisa)法檢測(cè)2組治療前、后的血清NK-κB、LPS、IL-6水平(試劑盒購(gòu)自杭州熒光泰有限公司)。

1.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 據(jù)《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[6]可將2組治療4周后的療效分為顯效(B超檢查顯示肝臟回聲正常，肝功能指標(biāo)水平恢復(fù)正常范圍，肝區(qū)疼痛、食欲減退等癥狀基本消失或明顯改善)、有效(B超檢查顯示肝臟回聲無明顯變化，肝功能指標(biāo)水平明顯下降但未恢復(fù)正常范圍，相關(guān)臨床癥狀有所改善)和無效(B超檢查顯示肝臟回聲無明顯變化，肝功能指標(biāo)水平未降低，相關(guān)臨床癥狀未得到改善，甚至惡化)，總有效率(%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.12組臨床療效比較 治療后，2組總有效率經(jīng)χ2檢驗(yàn)比較，觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床療效比較

2.22組血脂水平比較 治療后，觀察組血清TC、TG和LDL-C水平均顯著低于對(duì)照組，而HDL-C水平顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組血脂水平比較

2.32組血清肝功能指標(biāo)比較 治療后，觀察組血清肝功能指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組血清肝功能指標(biāo)比較

2.42組血清NK-κB、LPS、IL-6水平比較 治療后，觀察組血清NK-κB、LPS和IL-6水平均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組血清NK-κB、LPS、IL-6水平比較

2.52組腸道菌群變化情況比較 治療后，觀察組乳酸菌、雙歧桿菌水平均顯著高于對(duì)照組，大腸桿菌、腸球菌水平均顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組腸道菌群變化情況比較

2.6不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

NAFLD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有學(xué)者[7-8]認(rèn)為其發(fā)生發(fā)展與脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激、系統(tǒng)性炎癥等密切相關(guān)。此外，相關(guān)研究[9-10]證實(shí)，“腸-肝軸”學(xué)說在NAFLD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，腸源性內(nèi)毒素血癥、腸道菌群失調(diào)移位等所致級(jí)聯(lián)放大炎癥反應(yīng)不僅破壞腸黏膜的完整性，還可直接損害肝細(xì)胞。因此，NAFLD患者治療過程中應(yīng)當(dāng)注重調(diào)脂、抗炎、改善腸道微生態(tài)及肝功能等，臨床多用保肝藥物對(duì)NAFLD進(jìn)行積極干預(yù)，并對(duì)患者進(jìn)行飲食指導(dǎo)、助其糾正不良生活習(xí)慣等，但關(guān)于NAFLD的治療目前尚無公認(rèn)的特效藥物，治療形勢(shì)嚴(yán)峻。近年來，腸道益生菌輔助治療為提高NAFLD的臨床治療效果提供了一種新選擇[11]。

甘草酸二銨為卵磷脂、中藥甘草有效成分的第三代提取物的混合物，可選擇性降低磷脂酶A2、脂加氧酶活性，抑制炎性介質(zhì)前列腺素、白三烯等的生成，進(jìn)而減少肝內(nèi)脂質(zhì)、血脂含量，減輕肝細(xì)胞損傷，但單用其治療NAFLD的療效不甚理想[12]。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片是由蠟樣芽孢桿菌、嗜酸乳桿菌、嬰兒雙歧桿菌、糞腸球菌組成的復(fù)方微生態(tài)制劑，服用后四菌可定植于腸黏膜，經(jīng)磷壁酸與腸黏膜上皮細(xì)胞緊密結(jié)合，形成人為的腸道菌群生物屏障，降低腸道滲透性，對(duì)宿主腸道起保護(hù)和免疫支持作用，防止來自腸道的內(nèi)毒素、氨、吲哚等大量進(jìn)入肝臟而破壞肝臟組織，同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，可有效抑制NAFLD進(jìn)展，提高臨床療效[13]。此外，謝小月等[14]研究指出，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可有效改善肝損傷患者腸黏膜屏障功能，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，治療4周后，觀察組總有效率高于對(duì)照組，血清肝功能指標(biāo)、TC、TG和LDL-C水平均顯著低于對(duì)照組，而HDL-C水平顯著高于對(duì)照組，提示雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合甘草酸二銨腸溶膠囊治療NAFLD，可有效改善患者肝功能及血脂代謝，并提高臨床療效。

NAFLD患者腸道菌群紊亂、腸道屏障受損，使得LPS易位進(jìn)入體循環(huán)，并經(jīng)NK-κB相關(guān)通路介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，造成肝細(xì)胞生物膜損傷，促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)產(chǎn)生，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)IL-6異常分泌，從而協(xié)同放大炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)[15-17]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清NK-κB、LPS和IL-6水平均顯著低于對(duì)照組，乳酸菌、雙歧桿菌水平均顯著高于對(duì)照組，大腸桿菌、腸球菌水平均顯著低于對(duì)照組，提示加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可改善腸道屏障功能及腸道菌群，抑制炎癥反應(yīng)。分析其原因可能為：甘草酸二銨主要成分為18α-甘草酸二銨鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮的類固醇環(huán)相似，可發(fā)揮類固醇樣作用，產(chǎn)生較好的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、改善肝功能的作用[18]。此外，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片中嗜酸乳桿菌、嬰兒雙歧桿菌、糞腸球菌為腸道主要益生菌，可促進(jìn)機(jī)體對(duì)維生素、糖、脂肪、蛋白質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收、利用，亦可阻止有害菌的入侵，有效調(diào)節(jié)宿主菌群失調(diào)，增強(qiáng)腸道黏膜局部防御力、抗感染力，進(jìn)而減少或預(yù)防內(nèi)毒素血癥發(fā)生，修復(fù)受損腸黏膜上皮，改善腸道功能紊亂，促進(jìn)腸道形態(tài)、功能的完整性逐漸恢復(fù)和維持，同時(shí)降低其滲透性，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)腸道菌群[19-20]。治療期間，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性良好，分析原因與其可增強(qiáng)機(jī)體免疫、提高患者的耐受能力有關(guān)。

綜上所述，歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合甘草酸二銨腸溶膠囊治療NAFLD，可有效降低患者血清NK-κB、LPS和IL-6水平，改善患者腸道屏障功能、肝功能及血脂代謝，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，并提高臨床療效，安全性良好。