許穎 金劍

摘要：目的 系統(tǒng)評價硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松治療中國人群多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性。方法 計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBase、Medline、Cochrane圖書館。收集硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松（Velcade/Thalidomide /Dexamethasone，VTD）對比傳統(tǒng)化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的隨機(jī)對照試驗RCT，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行質(zhì)量評價和資料提取后，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入18項RCT，合計患者920名。Meta結(jié)果顯示VTD組患者的完全緩解率[OR=0.47，95%CI（0.28，0.80），P=0.005];部分緩解[OR=0.59，95%CI（0.45，0.78），P=0.0002];總有效率[OR=0.22，95%CI（0.16，0.31），P<0.00001]均高于傳統(tǒng)化療方案組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性較好，但由于納入研究的質(zhì)量等限制，所以結(jié)論有待進(jìn)一步加以驗證。

關(guān)鍵詞：硼替佐米;沙利度胺;地塞米松;多發(fā)性骨髓瘤;療效;安全性;Meta分析

【中圖分類號】R713 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2107-2306（2020）01-017-03

ABSTRACT： OBJECTIVE： To systematically review the efficacy and safety of bortezomib combined with thalidomide and dexamethasone for treating Multiple Myeloma （MM） in Chinese population. METHODS： The CJFD. VIP， PubMed， EMBase， Medline and Cochrance Library were retrieved to collect the randomized controlled trials （RCT） of bortezomib combined with thalidomide and dexamethasone （VTD） for treating MM. After the quality evaluation and information collection of clinical studies with inclusion criteria. RevMan5.3 software was conducted for Meta-analysis. RESULT： There were totally 18 RCTs involving 920 patients. Meta-analysis results showed that the bortezomib group of patients with complete remission rate [OR=0.47，95%CI（0.28，0.80），P=0.005]，Partial remission rate [OR=0.59，95%CI（0.45， 0.78），P=0.0002]，Response rate [OR=3.06，95%CI（2.40，3.91），P<0.00001）]in test group were significantly higher than the traditional regimen. CONCLUSIONS： Bortezomib combined with thalidomide and dexamethasone has good curative effect and safety of MM， but as a result into the study of sample quality， so the conclusion remains to be further verified.

KEYWORDS： Bortezomib; thalidomide; dexamethasone; Multiple Myeloma; Efficacy; Safety; Meta-analysis

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈[1]。傳統(tǒng)治療方案大多以長春新堿+阿霉素+地塞米松（Vincristine/Adriamycin/Dexamethasone， VAD）為主。硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，可在多種腫瘤細(xì)胞株和癌變細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡，可顯著增強(qiáng)某些化療藥物和離子化放療等方法誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的療效，而對于正常細(xì)胞的毒性作用相對較小[2]。2003年，美國FDA批準(zhǔn)其用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，臨床常與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合使用，并取得較好的療效。本文對國內(nèi)外已公開發(fā)表的硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松治療中國人群多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性的隨機(jī)對照試驗（RCT）進(jìn)行Meta分析，以為其臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外已公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 經(jīng)確診為多發(fā)性骨髓瘤的中國患者，性別與年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組患者給予VTD方案（V：硼替佐米;T：沙利度胺;D：地塞米松）進(jìn)行治療;對照組患者給予傳統(tǒng)化療方案進(jìn)行治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 以多發(fā)性骨髓瘤的完全緩解率、部分緩解率以及總有效率為主要療效結(jié)局指標(biāo)。以不良反應(yīng)發(fā)生率為安全性結(jié)局指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn);（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);（3）未設(shè)置對照試驗;（4）試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn);（5）實驗結(jié)果不符合要求或試驗數(shù)據(jù)無法單獨提取。

1.2 檢索方法 計算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Medline、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時限為2005年1月至2017年6月。英文檢索詞為：“Bortezomib”“Multiple myeloma”“VTD”“China”;中文檢索詞為：“硼替佐米”“沙利度胺”“地塞米松”“多發(fā)性骨髓瘤”。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

1.3.1 資料提取由兩位評價員獨立進(jìn)行。首先閱讀文章題目與摘要，將與納入標(biāo)準(zhǔn)明顯不符合的試驗排除后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否最終納入。然后兩位評價員交叉核對納入試驗的結(jié)果。意見不一致時通過討論或征求第三方意見解決。提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息：文獻(xiàn)名稱、作者、來源、國家等;②文獻(xiàn)特征：試驗設(shè)計、隨訪時間、隨機(jī)化方法、分配方案隱藏方法、盲法等;③干預(yù)措施;④結(jié)局指標(biāo)：納入研究中報道的所有結(jié)局指標(biāo);⑤研究結(jié)果：定性結(jié)果、定量結(jié)構(gòu)、不良反應(yīng)事件。

1.3.2 質(zhì)量評價由兩位研究者根據(jù)Cochrane5.1系統(tǒng)評價員手冊和Jadad修訂后的評分表制訂方法學(xué)質(zhì)量評價表，對所有納入研究進(jìn)行評分。具體包括以下4項內(nèi)容：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生：清楚2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分;（2）隨機(jī)化隱藏：恰當(dāng)為2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分;（3）盲法：恰當(dāng)為2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分;（4）退出與失訪：描述為1分，未描述為0分?？偡譃?分，其中0份為非隨機(jī)，1-3分為低質(zhì)量研究，產(chǎn)生偏倚風(fēng)險較大;4-5分為中等質(zhì)量研究，6-7分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用均數(shù)差（Mean Difference，MD），計數(shù)資料采用相對危險度（Relative Risk，RR），兩者均以95%可信區(qū)間（Credibility Interval，CI）表示并進(jìn)行同質(zhì)性檢驗。如果各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.05，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型對各研究進(jìn)行Meta分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性明顯時首先分析異質(zhì)性來源。對不能應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型的試驗，進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息 按照相應(yīng)檢索詞進(jìn)行檢索，共檢出文獻(xiàn)689篇，通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要、排除重復(fù)后得到文獻(xiàn)24篇，進(jìn)一步刪除不符合試驗納入標(biāo)準(zhǔn)及設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)后最終納入18篇RCT，合計920名患者，其中對照組450名，治療組470名。其中17人失訪。納入研究基本信息見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 完全緩解率（Complete Remission， CR） 本文中，筆者將完全緩解率（CR）、接近完全緩解率（near Complete Remission，nCR）合并為完全緩解率（CR）。合計920名患者，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示在患者完全緩解率方面有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.47，95%CI（0.28， 0.80），P=0.002）]。

2.2.2 部分緩解率（Partial Remission， PR） 本文中，筆者將部分緩解率（PR）、非常好的部分緩解率（Very Good Partial Remission， VGPR）合并為部分緩解率（PR）。合計920名患者，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示患者在部分緩解率方面有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.59，95%CI（0.45， 0.78），P=0.0002]。

2.2.3 總有效率（Overall Response Rate，ORR）總有效率[21]（ORR）（%） =[完全緩解（CR） + 接近完全緩解（nCR）+ 非常好的部分緩解（VGPR）+部分緩解（PR）]/總例數(shù)×100%。合計920名患者，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示患者在總有效率方面有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.22，95%CI（0.16， 0.31），P<0.00001]。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 納入的18項研究中有16[1，2，3，4，5，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，18，19，20]項提到臨床試驗的不良反應(yīng)，常見不良反應(yīng)表現(xiàn)為肺部感染、帶狀皰疹、白細(xì)胞減少、血小板減少、周圍神經(jīng)病變、腸胃道反應(yīng)、乏力、便秘、皮疹、嗜睡等。其中兩項研究[4，5]提到因嚴(yán)重不良反應(yīng)引起死亡的案例，1例VTD方案治療4個療程達(dá)PR，但后期乙肝復(fù)發(fā)，因肝性腦病死亡; 1例出現(xiàn)4 級神經(jīng)毒性，該患者曾經(jīng)VAD方案治療2個療程無效，改用VDT 方案化療2個療程后仍無反應(yīng)，并出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，后死于肺部感染。

2.4 漏斗圖分析 納入研究的各個療效指標(biāo)不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，針對VTD治療組與傳統(tǒng)化療藥物對照組的總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚風(fēng)險分析，如圖1。漏斗圖顯示，左右基本對稱，發(fā)表偏倚分較低。同時，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量水平較均勻，質(zhì)量均較低，故未進(jìn)行敏感性分析。

3 討論

3.1 治療組與對照組對比分析結(jié)果 本系統(tǒng)評價共納入18項RCT，合計患者共920人。本次研究分別對各項RCT的完全緩解率、部分緩解率、總有效率以及不同給藥方式和不同療程的療效指標(biāo)進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果顯示VTD組的完全緩解率、部分緩解率、總有效率均高于傳統(tǒng)化療藥物治療方案組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明VTD治療組的療效較傳統(tǒng)化療藥物好。

3.2 不良反應(yīng) 本次納入研究的RCT中共有16項提到臨床治療中的不良反應(yīng)，其中與VTD方案有關(guān)的不良反應(yīng)包括肺部感染、帶狀皰疹、白細(xì)胞減少、血小板減少、周圍神經(jīng)病變、腸胃道反應(yīng)、乏力、便秘、皮疹、嗜睡等，5項研究提到了不良反應(yīng)的救治：上述反應(yīng)經(jīng)過對癥處理、延長化療間歇期可減輕或恢復(fù)正常。還有一例乙肝患者接受VTD方案治療4個療程達(dá)PR，但后期乙肝復(fù)發(fā)，因肝性腦病死亡，因此建議乙肝患者在治療MM時應(yīng)謹(jǐn)慎使用VTD方案。

3.3 Meta分析的局限性 本次納入研究的文獻(xiàn)的Jadad評分為3-5，平均為3.28，多為中等質(zhì)量及低質(zhì)量的研究。雖然一部分研究提及采用了隨機(jī)對照，但其中一些研究沒有明確說明隨機(jī)的具體方法，也未實現(xiàn)盲法和隨機(jī)性隱藏，這些都有可能使結(jié)果發(fā)生偏倚，導(dǎo)致研究質(zhì)量的下降。

綜上所述，針對中國人群多發(fā)性骨髓瘤的治療，靜脈和皮下給藥、4療程及4療程以上的VTD方案療效及安全性較好，對于乙肝患者，聯(lián)合治療方案應(yīng)該慎用。

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（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院藥劑科 上海 200011 中國）