利伐沙班與不同強(qiáng)度華法林抗凝對高齡房顫患者療效與安全性比較

黃芳芳 湯云霞 宋珍妹 翁少翔

摘要：目的 比較利伐沙班與不同強(qiáng)度華法林抗凝用于高齡非瓣膜性心房顫動患者栓塞預(yù)防的有效性及安全性。 方法 將60例高齡非瓣膜性心房顫動患者隨機(jī)分組，利伐沙班組20例;標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林抗凝組（簡稱標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組）20例;低強(qiáng)度華法林抗凝治療組（簡稱低強(qiáng)度抗凝組）20例。入選前、抗凝3月及12月均進(jìn)行食道心超檢查，隨訪1年，評估栓塞及出血事件。 結(jié)果 利伐沙班組、標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組、低強(qiáng)度抗凝組左心房血栓檢出分別為3、2、3例。抗凝3月，左心房血栓檢出分別為1、0、1例。抗凝12月，左心房血栓檢出分別為0、0、0例。隨訪1年期間，利伐沙班組、標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組、低強(qiáng)度抗凝組發(fā)生栓塞事件分別為：1、1 、2例;發(fā)生出血事件分別為2、1、2例。組間比較栓塞發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），組間比較左心房血栓溶解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），三組嚴(yán)重出血發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 利伐沙班在非瓣膜性心房顫動患者預(yù)防栓塞有效性及安全性與華法林相當(dāng)，可以作為一種安全、有效的藥物應(yīng)用于非瓣膜性心房顫動患者的栓塞預(yù)防。

關(guān)鍵詞：利伐沙班;華法林抗凝;安全性

【中圖分類號】R541 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2107-2306（2020）01-041-02

心房顫動 （簡稱房顫）是老年人常見的心律失常[1]。房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥是使其致死、致殘的主要原因，抗凝治療是目前主要的預(yù)防與治療手段。但是抗凝治療增加出血風(fēng)險。具有高出血風(fēng)險的老年房顫患者如何平衡出血與缺血風(fēng)險，一直是困擾臨床醫(yī)師的難題。隨著老年房顫患者的增多，對于此類患者的抗凝治療目前仍有爭論。本研究將60名非瓣膜性心臟病房顫患者，平均分成3組，分別給予利伐沙班及不同強(qiáng)度的華法林抗凝治療1年。治療期間評估左心房血栓檢出率及栓塞、出血事件，評估治療的安全性，現(xiàn)報導(dǎo)如下：

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年11月～2019年10月我院門診或病房非瓣膜性心臟病高齡房顫患者60例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：

1.參與研究的患者均自愿簽署知情同意書。2. 永久性房顫或持續(xù)性房顫病程超過3個月，用藥物轉(zhuǎn)復(fù)失敗或不能長期維持竇性心律;3. 年齡 >75 歲;4. 能耐受食道心臟超聲檢查;5. CHA2DS2-VASC評分≥2分。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)：

1. 血小板減少、嚴(yán)重出血、對抗凝藥物有禁忌癥患者;2.半年內(nèi)有顱內(nèi)出血、腦梗塞、活動性消化性潰瘍、血液系統(tǒng)及其他出血性疾病3.需要長時間服用非甾體類炎藥物的患者; 4.人工瓣膜置換術(shù)后抗凝患者;5.嚴(yán)重肝腎疾病6.華法林或利伐沙班過敏，依從性差。

1.4 隨機(jī)分組：

對所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者的進(jìn)行編號，按隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組。

1.5 統(tǒng)一操作標(biāo)準(zhǔn)：

將60名確診為非瓣膜性心臟病房顫患者，平均分成3組，分別給予利伐沙班及不同強(qiáng)度的華法林治療治療1年。入選時、抗凝3月及12月均進(jìn)行食道心超檢查。

利伐沙班組：口服利伐沙班，15mg每天1次。

標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組：口服華法林，檢測INR指標(biāo)， INR控制在2.0～3.0;

低強(qiáng)度抗凝組：口服華法林，檢測INR指標(biāo)， INR控制在1.5～2.0;

1.6觀察評價指標(biāo)：

（1）左心房血栓檢出率;

（2）栓塞事件及栓塞發(fā)生率;

（3）出血事件及嚴(yán)重出血情況發(fā)生率（腦出血、嚴(yán)重消化道出血及威脅生命的大出血等）。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析：

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗或秩和檢驗，計量資料采用t 檢驗或方差分析。以P<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義，以P<0.01有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組患者一般資料及左心房血栓檢出率比較

利伐沙班組20例，其中男性11例，女性9例，平均年齡78.13歲，合并高血壓者7例，合并糖尿病者5例，合并心衰者6例，合并冠心病4例，食道超聲檢查發(fā)現(xiàn)左心房血栓4例。標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組20例，其中男性9例，女性11例，平均年齡78.41歲，合并高血壓者7例，合并糖尿病者4例，合并心衰者5例，合并冠心病者6例，食道超聲檢查發(fā)現(xiàn)左心房血栓3例。低強(qiáng)度抗凝組20例，其中男性10例，女性10例，平均年齡78.62歲，合并高血壓者6例，合并糖尿病者6例，合并心衰3例，合并冠心病者7例，食道超聲檢查發(fā)現(xiàn)左心房血栓3例。三組患者一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性 （表1）。

2.2三組患者抗凝3月、12月左心房血栓檢出例數(shù)/血栓溶解率比較

抗凝3月，復(fù)查食道超聲，利伐沙班組，左心房血栓檢出2例，血栓溶解率為50%;標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組，左心房血栓檢出2例，血栓溶解率為 33.3%;低強(qiáng)度抗凝組中，左心房血栓檢出2例，血栓溶解率為33.3 %;抗凝12月，復(fù)查食道超聲，利伐沙班組患者中，左心房血栓檢出0例，血栓溶解率為 100%;標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組中，左心房血栓檢出0例，血栓溶解率為100 %;低強(qiáng)度抗凝組中，左心房血栓檢出0例，血栓溶解率為100 %。三組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P>0.05）。

2.3三組患者治療期間血栓形成、栓塞事件及栓塞發(fā)生率

利伐沙班組患者中，隨訪1年期間發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作1例 ，2年內(nèi)出現(xiàn)腦栓塞0例 ，外周動脈栓塞1例，共3例，血栓栓塞率為 10 %。 標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組中，隨訪1年期間發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作1例 ，腦栓塞1例 ，出現(xiàn)外周動脈栓塞1例，共4例，血栓栓塞率為15%。低強(qiáng)度抗凝組患者中，隨訪1年期間發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）l例，2年內(nèi)出現(xiàn)腦栓塞2例，出現(xiàn)外周動脈栓塞1例，共4例，血栓栓塞率為15%。三組血栓栓塞事件及栓塞發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P>0.05）。

2.4三組患者治療期間出血事件及出血發(fā)生率

患者隨訪1年期間，利伐沙班組中，出現(xiàn)皮膚出血2例，牙齦出血3例，泌尿系出血1例，以上均為輕微出血;出現(xiàn)消化道出血2例，嚴(yán)重出血共計2例，嚴(yán)重出血發(fā)生率為10%。標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組患者中，出現(xiàn)皮膚出血4例，牙齦出血3例，泌尿系出血2例，以上均為輕微出血;出現(xiàn)消化道出血2例，腦出血1例。嚴(yán)重出血共計3例，嚴(yán)重出血發(fā)生率為15%。低強(qiáng)度抗凝組患者中，出現(xiàn)皮膚出血3例，牙齦出血2例，以上均為輕微出血;出現(xiàn)消化道出血1例，腦出血1例。嚴(yán)重出血共計2例，嚴(yán)重出血發(fā)生率為10%。三組比較出血事件及出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

大量研究證實抗凝治療能有效降低房顫患者栓塞的發(fā)生率，并已成為房顫預(yù)防栓塞的核心策略。華法林作為傳統(tǒng)抗凝劑，在栓塞預(yù)防方面發(fā)揮了重要的作用。但是抗凝治療有可能增加出血風(fēng)險，特別是老年患者。并且華法林治療窗窄，藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)指標(biāo)難以預(yù)測，且易受食物、藥物影響，故需頻繁監(jiān)測凝血指標(biāo)并調(diào)整藥物劑量，為實際臨床應(yīng)用帶來諸多困惑。國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）[2]是常用監(jiān)測抗凝強(qiáng)度的指標(biāo)。具有高出血風(fēng)險的老年房顫患者將國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）控制在多大范圍合適，是困擾臨床醫(yī)師的難題，因此限制了華法林的臨床使用。歐洲房顫指南及美國、加拿大建議，INR的范圍維持在2.0～3.0，超過3.0增加出血風(fēng)險，低于2.0則出現(xiàn)抗凝不足的情況。有學(xué)者建議房顫患者應(yīng)采納低強(qiáng)度華法林治療，特別是老年房顫患者，INR范圍在1.5～2.5較為安全。從本研究中看出，應(yīng)用低強(qiáng)度華法林抗凝療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林抗凝，且嚴(yán)重出血例數(shù)較為減少。

利伐沙班為Xa因子直接抑制劑[3]，具有穩(wěn)定的藥代動力學(xué)特性，幾乎不與食物和藥物發(fā)生相互作用，無需監(jiān)測INR，是理想的新型口服抗凝藥。本研究觀察60 例非瓣膜性房顫患者分別口服利伐沙班與不同強(qiáng)度華法林抗凝治療。經(jīng)12個月隨訪，三組血栓溶解比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。3個月隨訪血栓溶解率（利伐沙班組>華法林組，P>0.05），差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在數(shù)值上利伐沙班組更有優(yōu)勢，顯示利伐沙班在溶解血栓速度上優(yōu)于華法林。推測其原因，其一可能與利伐沙班的抗凝作用更強(qiáng)、生物利用度高相關(guān)[4];其二初始接受華法林治療INR 尚未達(dá)到預(yù)定目標(biāo)，抗凝強(qiáng)度不足有關(guān)。血栓栓塞事件與左心房血栓形成有直接關(guān)系，從本研究的統(tǒng)計數(shù)據(jù)中也表明，接受抗凝，栓塞事件下降。利伐沙班組、標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝組、低強(qiáng)度抗凝組嚴(yán)重出血率分別為：10%、15%、10% 。提示本次研究中三組患者出血風(fēng)險沒有顯著差異。但從數(shù)值上來看，利伐沙班組與低強(qiáng)度組要優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度組。

綜上所述，利伐沙班在非瓣膜性房顫伴左心房血栓形成患者中溶解左心房血栓的療效及安全性不劣于華法林，但在某些方面利伐沙班更有優(yōu)勢。其優(yōu)勢在于治療血栓的強(qiáng)度及速度上優(yōu)于華法林，很少受食物和其他藥物影響，不需要頻繁監(jiān)測INR，患者依從性較高。但利伐沙班的缺點在于其經(jīng)濟(jì)成本相對較高，無特定解毒劑，故影響其推廣應(yīng)用。因此，對于高齡房顫患者，亦可采用低強(qiáng)度華法林抗凝方案。當(dāng)然，對于房顫血栓高危患者，有條件建議經(jīng)食道超聲心動圖篩查，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，減少栓塞事件發(fā)生，降低致殘率和死亡率。故筆者認(rèn)為，應(yīng)用低強(qiáng)度華法林抗凝治療在高齡房顫患者中是安全、有效的。當(dāng)然，老年房顫患者抗凝治療目前仍是一個挑戰(zhàn)，隨著新型口服抗凝藥物[ 5]的推廣及使用，將會為房顫抗凝治療帶來曙光。本研究的不足之處在于樣本量過小，研究時間短等方面不足，研究結(jié)果可能存在偏倚，還需要積累更多的臨床證據(jù)。

References

[1]王尹曼， 錢菊英. 新型口服抗凝藥在老年人非瓣膜性心房顫動腦卒中預(yù)防中的應(yīng)用. 中華心律失常學(xué)雜志. 2016. 20（5）： 444-447.

[2]Smith KR， Bryan WE， Townsend ML， et al. Impact of prophylactic oseltamivir on INR in patients on stable warfarin therapy. J Thromb Thrombolysis. 2020 .

[3]楊延宗， 孫源君. 新型抗凝藥物循證證據(jù)進(jìn)一步積累——歐洲心律學(xué)會關(guān)于非瓣膜病心房顫動患者應(yīng)用新型抗凝藥指南更新解讀. 中國循環(huán)雜志. 2016. 31（z2）： 134-138.

[4]張廣求， 張美祥， 王樹平等. 新型口服抗凝藥的藥理學(xué)特點及其應(yīng)用. 臨床合理用藥雜志. 2019. 12（3）： 104-106.

[5]陸艷輝， 李雅敏， 王靜， 米玉紅. 新型口服抗凝藥物——抗凝治療新選擇. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志. 2016. 25（8）： 989-996.

基金項目：浙江省湖州市公益性應(yīng)用研究項目（2017GY64）

（1.德清縣人民醫(yī)院心內(nèi)科 313200;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院心內(nèi)科 310016）