焦鳳 王艷春

摘要：結(jié)核病是全世界十大死因之一，是全球健康的主要威脅。其發(fā)病率及病死率均高。中國是結(jié)核大國，結(jié)核發(fā)病數(shù)僅次于印度、印度尼西亞排第三位，而其中大多數(shù)為肺結(jié)核（Pulmonary tuberculosis，PTB），同時(shí)耐藥肺結(jié)核數(shù)量龐大。結(jié)核治療困難，尤其耐藥肺結(jié)核治療難度更大，治療周期長，治愈率低，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重?，F(xiàn)將肺結(jié)核的治療方面進(jìn)展綜述如下。

關(guān)鍵詞：肺結(jié)核 一般治療 抗結(jié)核藥物化療 手術(shù)治療

【中圖分類號(hào)】R521?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A?【文章編號(hào)】2026-5328（2021）03-148-05

背景

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）引起的一種慢性傳染病，是全世界十大死因之一，是全球健康的主要威脅。WHO數(shù)據(jù)顯示2019年全球估算約1000萬人感染結(jié)核病，140.8萬人因該病死亡（包括20.8萬艾滋病毒感染者），中國結(jié)核發(fā)病數(shù)83.3萬（發(fā)病率約為58/10萬），次于印度、印度尼西亞排第三位，其中95%為肺結(jié)核（PTB）患者，耐藥結(jié)核僅次于印度排第二位[1]。全球結(jié)核治療覆蓋率仍需不斷改善，現(xiàn)將肺結(jié)核的治療和預(yù)防方面進(jìn)展綜述如下。

一、一般對(duì)癥支持治療

研究表明無論性別大多數(shù)結(jié)核病患者攝入的宏量營養(yǎng)素和微量元素都不夠。蛋白熱量營養(yǎng)不良（PCM）在結(jié)核病患者中很常見。PCM在降低細(xì)胞免疫過程中起重要作用。結(jié)核病變的鈣化需要大量鈣，缺鈣會(huì)導(dǎo)致恢復(fù)延遲。核黃素與鐵和煙酸代謝有關(guān)，缺乏核黃素會(huì)破壞氧化防御機(jī)制。鋅在維生素A中有重要作用，補(bǔ)充鋅可增強(qiáng)結(jié)核患者的免疫功能。同時(shí)營養(yǎng)不良也會(huì)對(duì)結(jié)核病的治療產(chǎn)生負(fù)面影響?；颊唧w內(nèi)蛋白質(zhì)水平減低，使治療過程中抗結(jié)核藥物載體的數(shù)量減少從而降低藥物血藥濃度。Xu Y-l等研究顯示，實(shí)驗(yàn)組在營養(yǎng)支持治療20天后，56%的患者痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性，明顯高于一般治療組的28%痰轉(zhuǎn)陰率[2]，亦有其他研究顯示補(bǔ)充維生素D可加快患者痰陰轉(zhuǎn)化并改善生活質(zhì)量 [3-4]。但另有國外研究表明，在開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的成年HIV患者中補(bǔ)充維生素D3對(duì)肺結(jié)核發(fā)生率和總死亡率無顯著影響[5]，Wang J等研究認(rèn)為單獨(dú)或同時(shí)補(bǔ)充維生素 A 與維生素 D，并不能縮短肺結(jié)核患者的痰涂片轉(zhuǎn)陰的時(shí)間，而在抗結(jié)核治療的第一 個(gè)月內(nèi)補(bǔ)充維生素D可以改善肺結(jié)核的癥狀[6]。因此，結(jié)核病的有效治療需提高對(duì)營養(yǎng)支持重要性的認(rèn)識(shí)。

免疫調(diào)節(jié)劑（如丙種球蛋白、胸腺肽等）可激活吞噬細(xì)胞、T、B淋巴細(xì)胞亞群，誘生干擾素和白細(xì)胞介素等，可中和毒素，殺死病毒、細(xì)菌等，具有提高機(jī)體免疫的功能可作用肺結(jié)核。研究表明基礎(chǔ)抗結(jié)核藥聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者，能提高療效并降低部分不良反應(yīng)[7]。

糖皮質(zhì)激素可用于PTB的輔助治療，尤其是對(duì)于有嚴(yán)重中毒癥狀及呼吸困難、大量胸腔積液的病人，常用潑尼松（1-2mg/kg.d）抗炎治療。

腸菌移植療法，是通過移植健康供體腸道菌群至患者胃腸道內(nèi)，重建腸道菌群的一種新興治療方法，Negi等發(fā)現(xiàn)抗生素誘導(dǎo)了腸道生態(tài)失調(diào)，導(dǎo)致肺樹突狀細(xì)胞（DC）的低反應(yīng)性及結(jié)核感染中T細(xì)胞應(yīng)答減弱，引起結(jié)核發(fā)生發(fā)展，而口服補(bǔ)充海藻糖-6，6-二霉菌酸酯（TDB）和乳酸桿菌，可以恢復(fù)肺部免疫應(yīng)答，降低結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)結(jié)核的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生一定影響，保護(hù)肺部抵御結(jié)核分枝桿菌感染[8]。

二、抗結(jié)核藥物化學(xué)治療

1、藥物敏感型肺結(jié)核治療

藥物敏感型肺結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)一線治療為六個(gè)月，其中包括異煙肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇（HRZE）兩個(gè)月，其次為HRE（在高結(jié)核病耐藥地區(qū)）或HR，給藥時(shí)間需超過4個(gè)月。 建議在整個(gè)治療過程中采用每天給藥方案，尤其是強(qiáng)化治療期間，但如進(jìn)行了直接觀察治療，則可采用每周3 次給藥方案。 有研究表明接受間歇治療的合并HIV 感染的結(jié)核患者異煙肼純合快速乙?；瘎┲谐霈F(xiàn)了對(duì)利福平的耐藥[9]。同時(shí)，迄今為止的證據(jù)不支持在新診斷為藥物敏感性肺結(jié)核的成人中使用縮短的ATT方案。 與標(biāo)準(zhǔn)的六個(gè)月方案相比，用莫西沙星或加替沙星替代乙胺丁醇或用莫西沙星替代異煙肼的四個(gè)月方案與復(fù)發(fā)的六個(gè)月方案相比，復(fù)發(fā)率增加了。 目前正在進(jìn)行的其他大型試驗(yàn)結(jié)果將有助于就縮短的ATT方案是否可以替代標(biāo)準(zhǔn)的六個(gè)月ATT方案做出決策[10]。

2、耐藥肺結(jié)核治療

根據(jù)中國2019年耐藥結(jié)核病化療指南建議，“全口服、 毒性小、更有效、少住院”將是全新耐藥結(jié)核ATT方案設(shè)計(jì)的基本考量和原則。治療中需掌握既往本地區(qū)用藥情況和患者用藥史，每例患者必須有RFP的藥物敏感性檢測(cè)（DST）結(jié)果，但異煙肼、利福平、氟喹諾酮類藥品和二線注射劑的 DST結(jié)果準(zhǔn)確性和重復(fù)性好，而部分一線和大部分二線抗結(jié)核藥品（如鏈霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等）DST 的可靠性及其臨床應(yīng)用價(jià)值尚未完全確定，因此，WHO建議個(gè)體化治療方案可以基于DST結(jié)果可靠的藥物進(jìn)行設(shè)計(jì)，不應(yīng)完全依據(jù)DST結(jié)果應(yīng)用價(jià)值不確定的藥物設(shè)計(jì)。利福平敏感結(jié)核病強(qiáng)化期至少選擇4種、繼續(xù)期至少選擇3種有效的一線抗結(jié)核藥品，只有在無足夠數(shù)量的有效的 一線抗結(jié)核藥品組成方案時(shí)，方考慮從二線抗結(jié)核藥品中選擇用藥;利福平耐藥結(jié)核?。褐辽儆?4種有效抗結(jié)核藥品組成的18～20個(gè)月的治療方案，可為標(biāo)準(zhǔn)化或個(gè)體化;單耐異煙肼者，推薦從氟喹諾酮類藥品中選擇左氧氟沙星，同時(shí)推薦吡嗪酰胺全程使用;廣泛耐藥肺結(jié)核以個(gè)體化方案為主，原則上至少有5種有效或者基本有效的抗結(jié)核藥物，耐多藥結(jié)核病在強(qiáng)化期全程使用注射類抗結(jié)核藥品，強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)痰菌培養(yǎng)仍未陰轉(zhuǎn)的患者可酌情延長其強(qiáng)化期?？偗煶?一般為9～30個(gè)月[11]。

高度耐藥性的結(jié)核病患者的治療選擇常有限，且治療結(jié)果往往較差。目前耐藥結(jié)核新藥現(xiàn)有23種藥物 處于Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，其中13種藥物為新研發(fā)的化合物，目前有已上市的4種抗結(jié)核新藥：利奈唑胺、貝達(dá)喹啉、德拉馬尼和普瑞馬尼。最新的德拉馬尼治療成人耐多藥肺結(jié)核的療效和安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲臨床Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，德拉馬尼與安慰劑組的治療成功率無顯著差異。鑒于該藥目前缺乏有力的臨床有效性證據(jù)，WHO不建議在短程MDR‐TB 化療方案中使用德拉馬尼[12]。南非一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單組研究顯示，聯(lián)合口服苯達(dá)喹啉、苯曼替尼前體和利奈唑胺的組合在治療結(jié)束后的 6 個(gè)月內(nèi)對(duì)高耐藥性結(jié)核病患者高比例產(chǎn)生了良好的預(yù)后（包括療效和安全性終點(diǎn)評(píng)估），預(yù)期利奈唑胺引起的周圍神經(jīng)病（81%）和骨髓抑制（48%）毒性作用雖很常見，仍可控制，但可能會(huì)導(dǎo)致利奈唑胺劑量降低或治療中斷 [13]。同時(shí)目前在耐藥結(jié)核領(lǐng)域利奈唑胺的使用劑量和最佳療程國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。世界衛(wèi)生組織建議連續(xù)使用至少6個(gè)月的療效較好，但毒性及不良反應(yīng)可能會(huì)限制其使用[14]。我國指南指出這類藥品原則上不用于單耐藥和多耐藥結(jié)核病，只有在耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病化學(xué)治療中不能組成有效方案、且有3～4種藥品敏感時(shí)考慮選用[11]。

兒童耐藥結(jié)核病一般為原發(fā)性，病原學(xué)檢出陽性率較低， 難以獲得DST結(jié)果，目前仍缺乏治療數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)前兒童耐藥結(jié)核病的治療原則一般是參考成人的治療方案，但應(yīng)更謹(jǐn)慎。

3、肺結(jié)核合并HIV治療

對(duì)于合并HIV的肺結(jié)核患者，WHO 建議，無論 CD4 + T 細(xì)胞計(jì)數(shù)如何，均應(yīng)對(duì)其進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，且應(yīng)首先開始抗結(jié)核治療，然后在開始抗結(jié)核治療的前 8 周內(nèi)盡快進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，而對(duì)于CD4 + T 細(xì)胞計(jì)數(shù)<50細(xì)胞/ul的患者應(yīng)在最初的2周內(nèi)進(jìn)行治療[9]。

總之，抗結(jié)核化學(xué)治療應(yīng)遵循早期，適量，聯(lián)合，規(guī)律，全程，分段治療及個(gè)體化治療原則。通過加強(qiáng)主動(dòng)篩查盡早發(fā)現(xiàn)TB/HIV患者，及時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療和全程督導(dǎo)的隨訪管理措施，能有效改善抗結(jié)核治療效果。

三、中西醫(yī)結(jié)合治療

中藥對(duì)結(jié)核病的治療效果得到越來越多的認(rèn)可，有資料顯示秦布丹片加標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案治療復(fù)治PTB，雖未觀察到痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化的顯著改善，但可顯著促進(jìn)病灶吸收，從而減少結(jié)核分枝桿菌感染引起的肺損傷[15]。加味葶藶大棗瀉肺湯能更快地提高初治涂陽肺結(jié)核患者的痰檢轉(zhuǎn)陰率，改善中醫(yī)證候療效確切[16]。內(nèi)消瘰疬片聯(lián)合化療治療初治肺結(jié)核合并頸部淋巴結(jié)結(jié)核患者可顯著降低炎癥因子水平，提高臨床療效[17]。中西醫(yī)結(jié)合治療繼發(fā)性肺結(jié)核病療效優(yōu)于單純西藥，有效地改善臨床癥狀，提高治愈率，減少與西藥化療有關(guān)的不良反應(yīng)，甚至對(duì)耐多藥肺結(jié)核亦有較好的臨床療效[18-19]。

四、外科治療

肺切除術(shù)仍然是痰涂片轉(zhuǎn)陰最有效的方法，WHO指南建議當(dāng)患者患額外疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)很低時(shí)，建議在病程早期使用手術(shù)治療耐藥結(jié)核病，肺切除術(shù)結(jié)合抗結(jié)核化學(xué)療法治療耐多藥結(jié)核病可以達(dá)到很高的成功率，提高治療效果，降低死亡率[20-21]，其適應(yīng)癥：1、緊急情況：大量的肺出血和緊張性自發(fā)性氣胸、不可逆轉(zhuǎn)的結(jié)核病進(jìn)展和復(fù)發(fā)性咯血，其他治療方法無效。2、可選擇性的情況：經(jīng)過細(xì)菌學(xué)檢查，并根據(jù)DST進(jìn)行4-6個(gè)月的督導(dǎo)抗結(jié)核化療后，確認(rèn)有持續(xù)結(jié)核菌排泄的局部空洞型肺結(jié)核;抗結(jié)核化療失敗的耐多藥/廣泛耐藥結(jié)核。3、結(jié)核病治療中的并發(fā)癥和后遺癥（包括耐多藥結(jié)核，廣泛耐藥結(jié)核）[22]。支氣管結(jié)核常引起支氣管狹窄，對(duì)于介入治療，有學(xué)者長期觀察發(fā)現(xiàn)球囊擴(kuò)張多收到暫時(shí)性的療效，常需要反復(fù)擴(kuò)張，而支架的長期效果也不確定，作為異物可以造成肉芽組織增生而導(dǎo)致支氣管狹窄，對(duì)于藥物及內(nèi)鏡治療無效的支氣管結(jié)核，由于良好的手術(shù)效果，仍然推薦外科治療[23]。同時(shí)人工氣胸、塌陷治療技術(shù)和微創(chuàng)骨質(zhì)塑料胸廓成形術(shù)等新方法提高了抗復(fù)雜結(jié)核治療的有效性[24]。

五、疫苗及其他

卡介苗（BCG）目前已證實(shí)，可以有效的保護(hù)嬰兒免受全身性感染，但它在抵抗青少年和成人中引起的肺部結(jié)核方面效果不佳。目前許多新的疫苗正在開發(fā)中，有希望的候選藥物包括活的重組 BCG（已引入使疫苗能夠產(chǎn)生細(xì)胞毒性T細(xì)胞的基因）和重組結(jié)核分枝桿菌菌株（已刪除毒力基因），已殺死的非結(jié)核分枝桿菌疫苗，病毒載體TB抗原以及帶有佐劑的M結(jié)核亞單位抗原等[25]。葛蘭素史克研發(fā)的M72/AS01E，初步結(jié)果表明該疫苗可減少54%的潛伏結(jié)核感染者進(jìn)展為活動(dòng)性肺結(jié)核且具有持續(xù)地特異性免疫應(yīng)答和良好的安全性[26]。PA Darrah 等一項(xiàng)針對(duì)非人類靈長類動(dòng)物的新研究顯示通過靜脈而不是皮膚或肌肉注射BCG疫苗，可增強(qiáng)尤其是肺部結(jié)核的保護(hù)作用[27]。

李莉莉等研究揭示了肺結(jié)核感染期間致病基因的協(xié)調(diào)性，并提供了一種很有前途的PTB診斷基因panel。作為宿主對(duì)MTB感染免疫反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，其中表達(dá)趨化因子受體、干擾素誘導(dǎo)蛋白和toll樣受體的14個(gè)樞紐基因，將成為開發(fā)PTB藥物的潛在分子靶標(biāo)[28]。另有新研究發(fā)現(xiàn)，在含有結(jié)核桿菌的人結(jié)核肉芽腫及其周圍觀察到間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），它具有吞噬MTB的功能，但也可以掩蓋 MTB幫助其耐受結(jié)核藥物。這種現(xiàn)象需要蛋白質(zhì)ABCC1、ABCG2和液泡型 H[+]ATPase，經(jīng)典的促炎細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α有助于MSC中分枝桿菌的生長。這一發(fā)現(xiàn)將對(duì)結(jié)核病的預(yù)防和治療產(chǎn)生重大影響[29]，雖然將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐尚有一段距離，但回報(bào)可能是巨大的。

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