楊 越，白延寧，張媛媛，喬 逸，楊瑞霞，楊志福，孫 寶,*

0 引言

藥物熱是指患者由于使用某一種或者多種藥物，直接或間接引起的發(fā)熱，是臨床最常見的不良反應(yīng)之一，也是發(fā)熱的常見病因。目前臨床上尚無特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，在臨床診療中常被誤診，尤其是在抗感染治療中，由于易與原有疾病相混淆，藥物熱常常被忽視。錯誤的診療可能延誤疾病的控制，造成抗菌藥物的過度使用，同時使患者承受更多的不良反應(yīng)，增加時間和經(jīng)濟(jì)成本，因此，應(yīng)重視抗感染過程中抗菌藥物引起的藥物熱。本文就國內(nèi)文獻(xiàn)報道的抗菌藥物導(dǎo)致的藥物熱進(jìn)行分析，以期為臨床合理、安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“藥物熱”、“高熱”、“發(fā)熱”、“不良反應(yīng)”等為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫公開發(fā)行的關(guān)于抗菌藥物引起藥物熱不良反應(yīng)的報道，時間為1980-2019年。對原始文獻(xiàn)下載、溯源、分析總結(jié)，收集由抗菌藥物引起的藥物熱，主要為個案報道。剔除非抗菌藥物引起的藥物熱、綜述性文獻(xiàn)報道、同一個案的重復(fù)報道，以及個案信息不清楚或者不完整、未明確發(fā)熱與用藥之間相關(guān)性的文獻(xiàn)。初次檢索共檢索到697篇文獻(xiàn)報道，剔除不符合需求的文獻(xiàn)后，共239篇文獻(xiàn)，提取323例個案報道。

1.2 藥物熱的診斷 藥物熱的診斷十分復(fù)雜，目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，主要為排除性診斷，在診斷前應(yīng)對患者的病情、藥物治療方案與發(fā)熱關(guān)系、實驗室相關(guān)感染指標(biāo)等進(jìn)行仔細(xì)評估。當(dāng)排除了由于其他原因引起的發(fā)熱，如腫瘤、腦血管意外、血栓栓塞性疾病、外科手術(shù)創(chuàng)傷、急性痛風(fēng)等，并且使用的藥物為臨床上常見的引起藥物熱的藥物，以及發(fā)熱的原因無法用其他原因解釋時，才能診斷為藥物熱[1]。發(fā)熱與用藥之間存在明確的相關(guān)性，經(jīng)藥物治療后原發(fā)疾病好轉(zhuǎn)，感染指標(biāo)明顯下降，治療過程中體溫下降后再升高，且體溫升高在用藥之后，停藥以后體溫正常或降低，再次使用時體溫再次升高，即可診斷為藥物熱[2]。

1.3 統(tǒng)計方法 應(yīng)用Excel表格錄入患者的年齡、性別、原患疾病、過敏史、藥物種類及品種、合并用藥、給藥途徑及發(fā)生藥物熱時的體溫、發(fā)生時間、持續(xù)時間、伴發(fā)癥狀和臨床表現(xiàn)、再激發(fā)情況等信息，對以上信息進(jìn)行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 323例患者一般資料

2.1.1 性別和年齡 323例抗菌藥物所致的藥物熱案例中，男性183例，女性135例，性別不詳者5例。年齡最小者為7個月，年齡最大者為89歲，18～45歲年齡段分布最多，共132例(40.87%)。詳見表1。

表1 藥物熱的年齡分布

2.1.2 過敏史 323例抗菌藥物所致的藥物熱中，有過敏史者39例(12.07%)，共對52例次的藥物過敏，其中抗菌藥物46例次(88.46%)，具體為青霉素27例次，頭孢菌素類10例次，磺胺類3例次，鏈霉素2例次，哌拉西林、氨曲南、左氧氟沙星、萬古霉素各1例次。其他的藥物為造影劑2例次，氨茶堿、卡馬西林、普魯卡因、嗎替麥考酚酯各1例次。

2.1.3 原患疾病 原患疾病共計400例次，共涉及8個系統(tǒng)。其中以呼吸系統(tǒng)為主，共153例次(38.25%)，主要為肺結(jié)核、肺炎、肺部感染。詳見表2。

表2 藥物熱原患疾病情況

2.2 應(yīng)用藥物的種類及給藥途徑

2.2.1 藥物種類 323例抗菌藥物所致的藥物熱中，以頭孢菌素為主，共67例次(20.74%)，主要為頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢哌酮等。詳見表3。

表3 導(dǎo)致藥物熱的藥物種類

2.2.2 給藥途徑 323例抗菌藥物所致的藥物熱中，注射劑共271例，靜脈滴注265例(82.04%)，肌肉注射6例(1.86%)?？诜?1例(15.79%)，局部給藥1例(0.31%)。

2.3 發(fā)生藥物熱的相關(guān)情況

2.3.1 發(fā)生藥物熱的最高體溫 323例藥物熱中，最高體溫為41.3 ℃，最低體溫為37.5 ℃。高熱共計187例(57.90%)，中等熱100例(30.96%)。15例未測量具體的體溫，文獻(xiàn)中均肯定了藥物和發(fā)熱之間的關(guān)系，但是大部分未提及測量溫度的部位。見表4。

表4 藥物熱最高溫度

2.3.2 藥物熱的出現(xiàn)時間 323例藥物熱中，最早發(fā)生在給藥后1 min，最晚發(fā)生在給藥后4個月。2～7 d發(fā)生的例數(shù)最多，共計110例(34.06%)；其次為7～15 d，共80例(24.77%)。6例發(fā)生時間不詳。見表5。

表5 藥物熱的發(fā)生時間

2.3.3 藥物熱的伴發(fā)癥狀和臨床表現(xiàn) 323例藥物熱中，169例伴有其他臨床表現(xiàn)，共累及8個系統(tǒng)，共計348例次。其中以全身受累最為廣泛，共104例次(29.89%)，皮膚及其附件受累共計95例(27.3%)。詳見表6。

表6 藥物熱伴發(fā)其他臨床表現(xiàn)

2.3.4 處置及轉(zhuǎn)歸 323例藥物熱不良反應(yīng)中，經(jīng)停藥或處理后體溫恢復(fù)正常302例(93.50%)，體溫降低21例(6.50%)。單純停藥后體溫降低或恢復(fù)正常214例(66.25%)，停藥后采取相應(yīng)措施(物理降溫、糖皮質(zhì)激素、抗過敏等)91例(28.17%)，未采取任何措施體溫降低或恢復(fù)正常18例(5.58%)。

2.3.5 藥物熱的持續(xù)時間 323例藥物熱不良反應(yīng)中，1 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常或降低206例，1～7 d 內(nèi)恢復(fù)98例，7 d以后恢復(fù)12例。7例未明確具體的恢復(fù)時間。藥物熱持續(xù)時間最短15 min，最長17 d。詳見表7。

表7 藥物熱的持續(xù)時間

2.3.6 再激發(fā)情況 323例藥物熱不良反應(yīng)中，明確再激發(fā)73例，其中43例潛伏期更短，19例再激發(fā)時體溫高于第1次發(fā)生時的體溫。

3 討論

3.1 抗菌藥物所致藥物熱的發(fā)生機(jī)制及特點 藥物熱是臨床常見的藥源性不良反應(yīng)之一，約占院內(nèi)發(fā)熱的2.5%～10.0%[3]，其中以抗菌藥物致藥物熱最為常見[4-6]，但目前不同文獻(xiàn)報道的發(fā)生率有所不同，有的高達(dá)30%～60%，有的低至4.6%[7]。

藥物熱的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，與抗菌藥物有關(guān)的機(jī)制主要有以下幾點[7]：①變態(tài)反應(yīng)，被認(rèn)為是最主要的機(jī)制。一般為Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)介導(dǎo)，小分子藥物作為半抗原與抗體結(jié)合，抗原抗體復(fù)合物在補(bǔ)體的作用下可刺激粒細(xì)胞釋放致熱原，引起發(fā)熱；有的藥物通過Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)引起藥物熱，通過淋巴細(xì)胞因子刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生致熱原，使體溫升高。藥物變態(tài)反應(yīng)所致藥物熱可表現(xiàn)為單獨的藥熱，或伴有皮疹和關(guān)節(jié)腫痛等癥狀，或發(fā)熱后繼發(fā)皮疹、皮膚剝脫和內(nèi)臟損害等。②用藥過程相關(guān)反應(yīng)，包括兩性霉素B輸液反應(yīng)、熱原反應(yīng)、類熱原反應(yīng)、靜脈炎和紅人綜合征。其中由于藥物在生產(chǎn)、配制及使用過程中污染而發(fā)生的熱原反應(yīng)也是導(dǎo)致藥物熱發(fā)生率較高的因素。③藥理學(xué)作用，一般指赫氏反應(yīng)，涉及的抗菌藥物主要是青霉素和頭孢菌素。④特異質(zhì)反應(yīng)，發(fā)生率低，與患者遺傳因素、年齡、性別、身體狀態(tài)等個體因素相關(guān)，一般難以預(yù)測。

3.2 抗菌藥物所致藥物熱的人群特點、藥物種類、劑型及給藥途徑 本研究顯示，男性多于女性，青中年發(fā)生率最高。藥物以呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)用藥為主。引起藥物熱的抗菌藥物以頭孢菌素類最為常見，其次是青霉素/頭孢+酶抑制劑和糖肽類，與劉博、陳五波等[4-5]的研究結(jié)果一致。有研究者認(rèn)為，頭孢菌素類發(fā)生藥物熱可能與體溫調(diào)節(jié)、給藥途徑、藥物藥理機(jī)制、患者特異體質(zhì)及超敏反應(yīng)等相關(guān)[6]。靜脈滴注是引起藥物熱的最主要給藥方式，其原因可能為靜脈給藥生物利用度高，可以使藥物以最快速度及最大濃度到達(dá)全身而發(fā)揮藥理作用，臨床使用最為廣泛，故其發(fā)生藥物熱的可能性也最大，本次調(diào)查與胡曉琳、喻敏等[8-9]的研究結(jié)果一致。

3.3 抗菌藥物所致藥物熱的臨床表現(xiàn) 本調(diào)查顯示，抗菌藥物所致的發(fā)熱以高熱為主，體溫最高達(dá)41.3 ℃，39 ℃以上的占比59.14%。1～7 d發(fā)生的例數(shù)最多，潛伏期最長為4個月。169例患者除發(fā)熱以外，還伴有其他的臨床癥狀，以全身性損害為主，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)。大多數(shù)患者通過停藥或采取相應(yīng)措施后在1 d內(nèi)體溫恢復(fù)正?；蚪档?。

3.4 藥物熱的預(yù)防和治療 對于抗菌藥物所致藥物熱的預(yù)防，臨床醫(yī)師應(yīng)該熟悉患者所使用藥物的成分、不良反應(yīng)、作用機(jī)制等，提高對藥物熱的認(rèn)識，同時要避免濫用以及不合理用藥。在用藥前應(yīng)詳細(xì)了解患者的用藥史及過敏史，并嚴(yán)格按照說明書要求進(jìn)行皮膚過敏性試驗。護(hù)士在配藥及輸注過程中要嚴(yán)格防止藥品污染，正確調(diào)整靜脈使用藥品的滴速。此外，藥師應(yīng)及時掌握國內(nèi)外抗菌藥物相關(guān)藥物熱的最新信息，并積極主動提醒臨床醫(yī)師加以關(guān)注。治療過程中要密切觀察并及時分析病情，如患者經(jīng)過抗感染治療體溫下降至正常后再次上升，或無感染加重證據(jù)時體溫異常升高，應(yīng)懷疑藥物熱，首先要停用可疑藥物，若熱度較高或伴有其他癥狀，應(yīng)及時給予物理降溫、大量補(bǔ)液、加快藥物代謝、應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥、糖皮質(zhì)激素等治療；若熱度不高或癥狀較輕時，可以不采取特殊處理，體溫可自行恢復(fù)正常。在抗感染治療過程中，應(yīng)根據(jù)患者病情決定是否換用其他抗菌藥物繼續(xù)治療。

綜上所述，目前藥物熱診斷缺乏特異的標(biāo)準(zhǔn)，抗菌藥物所導(dǎo)致的藥物熱涉及的藥物種類繁多，發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，為避免或減少藥物熱的發(fā)生，臨床醫(yī)務(wù)人員要提高對藥物熱的認(rèn)識和重視程度，嚴(yán)格按照適應(yīng)證、用法用量、禁忌證及注意事項等用藥原則，提高合理用藥水平；用藥過程中密切觀察，發(fā)現(xiàn)問題及時正確處理，保障患者用藥安全。