某院門診患者胺碘酮與他汀類藥物潛在代謝性相互作用處方分析

曹 迪，王兆斌，程 軍

0 引言

他汀類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，使血清膽固醇水平降低，廣泛用于高脂血癥及其所致的心血管疾病的預(yù)防和治療[1]，臨床上常用的他汀類藥物主要有阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀等，其中辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀主要通過細胞色素P450酶系統(tǒng)的CYP3A4代謝[2]。聯(lián)合使用CYP3A4抑制劑是辛伐他汀、洛伐他汀或阿托伐他汀導致橫紋肌溶解的風險因素[3]。胺碘酮是一種III類抗心律失常藥物，是治療房性心律失常和室性心律失常最有效的藥物之一，是CYP3A4代謝酶的底物和中度抑制劑[4-5]。調(diào)查顯示，44%使用胺碘酮的患者并用了他汀類藥物[6]，因此，本研究以代謝酶學理論為指導，從藥物代謝環(huán)節(jié)的相互作用調(diào)查我院胺碘酮聯(lián)合他汀類的藥物處方，對潛在的代謝性藥物相互作用(pDDIs)進行嚴重性分級，并收集胺碘酮聯(lián)合他汀類藥物致不良反應(yīng)的個案報道進行統(tǒng)計分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用我院合理用藥軟件調(diào)取2017年1月1日至2020年5月31日門診含有胺碘酮的所有聯(lián)合用藥處方，通過Excel軟件進行分類匯總，找出胺碘酮與他汀類聯(lián)合使用的所有處方。

1.2 方法

1.2.1 采用Excel軟件對胺碘酮與他汀類聯(lián)合應(yīng)用處方進行統(tǒng)計分析 記錄處方中患者科室、姓名、性別、年齡、診斷、藥物劑量等相關(guān)信息?；贛icromedex藥物相互作用數(shù)據(jù)庫，并結(jié)合藥品說明書及文獻報道，對胺碘酮聯(lián)合他汀類處方中的代謝性pDDIs進行鑒別及嚴重性分級[7]。pDDIs嚴重性分級見表1。

表1 pDDIs嚴重性分級

1.2.2 胺碘酮聯(lián)合他汀類藥物致不良反應(yīng)個案報道搜集 中文以“胺碘酮”和“他汀類”為主題詞檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang)、維普(VIP)數(shù)據(jù)庫，英文以“Amiodarone”和“Statin”為檢索詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，搜集胺碘酮聯(lián)合他汀類藥物致不良反應(yīng)個案報道。檢索時間截至2020年6月22日。

2 結(jié)果

2.1 2017-2020年胺碘酮聯(lián)合使用他汀類處方基本情況 胺碘酮聯(lián)合用藥處方共565張，聯(lián)合他汀類藥物處方共243張(43%)，包含阿托伐他汀158張，瑞舒伐他汀66張，辛伐他汀16張，氟伐他汀3張。其中胺碘酮聯(lián)合辛伐他汀、阿托伐他汀存在代謝性pDDIs，共174張?zhí)幏?，占?lián)合他汀類處方的71.6%。174張?zhí)幏街?，?8張，女96張?；颊吣挲g40～93歲，平均年齡76.6歲。診斷主要為心律失常166張、高血壓105張、冠心病80張、糖尿病26張、腦梗死25張。pDDIs處方他汀類藥物使用劑量及科室分布見表2。

2.2 胺碘酮與他汀類藥物pDDIs嚴重性分級 按照Micromedex藥物相互作用數(shù)據(jù)庫，并結(jié)合藥品說明書及文獻報道，胺碘酮與辛伐他汀或阿托伐他汀聯(lián)合使用，存在發(fā)生橫紋肌溶解、肝功能損害的風險。pDDIs嚴重性分級情況見表3。

2.3 聯(lián)合用藥處方中其他CYP3A4抑制劑致pDDIs情況 在胺碘酮聯(lián)合阿托伐他汀處方中共發(fā)現(xiàn)5張?zhí)幏铰?lián)合其他CYP3A4抑制劑，分別是替格瑞洛2張、羅紅霉素3張，查詢Micromedex藥物相互作用數(shù)據(jù)庫，替格瑞洛、羅紅霉素與阿托伐他汀嚴重性分級均為“Moderate(C)”，潛在風險為橫紋肌溶解、肝功能損害。在胺碘酮聯(lián)合辛伐他汀處方中共發(fā)現(xiàn)2張?zhí)幏铰?lián)合CYP3A4抑制劑氨氯地平，查詢Micromedex藥物相互作用數(shù)據(jù)庫，氨氯地平與辛伐他汀嚴重性分級為“Major(B)”，潛在風險為橫紋肌溶解、肝功能損害。

表2 胺碘酮與他汀類藥物存在pDDIs的處方一般情況統(tǒng)計

表3 胺碘酮與他汀類pDDIs嚴重性分級

2.4 胺碘酮與他汀類藥物相互作用致不良反應(yīng)個案報道文獻匯總 檢索CNKI、WanFang、VIP、PubMed數(shù)據(jù)庫，共收集胺碘酮與他汀類藥物相互作用致不良反應(yīng)文獻報道13篇。其中，英文文獻7篇，中文4篇，德文2篇。見表4。

3 討論

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，胺碘酮聯(lián)合辛伐他汀或阿托伐他汀處方174張，多為老年患者，平均年齡76.6歲，查詢本院ADR上報記錄，雖未發(fā)現(xiàn)相關(guān)橫紋肌溶解及肝功能損害等不良事件報告，但查詢Micromedex藥物相互作用數(shù)據(jù)庫，pDDIs嚴重性分級分別為“Major(B)”、“Moderate(C)”，存在發(fā)生橫紋肌溶解、肝功能損害風險。胺碘酮與他汀類代謝性pDDIs很早就受到關(guān)注。1990-2002年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)共收到阿托伐他汀、辛伐他汀相關(guān)不良反應(yīng)報告7 387份，其中聯(lián)用胺碘酮65份[21]。有報道，臨床藥師在監(jiān)測抗心律失常臨床治療中發(fā)現(xiàn)，最常見的具有臨床意義的藥物相互作用為胺碘酮和辛伐他汀聯(lián)合使用[22]。胺碘酮與他汀類代謝性pDDIs應(yīng)引起藥學人員注意。

表4 胺碘酮與他汀類藥物相互作用致不良反應(yīng)個案報道文獻

檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)胺碘酮與他汀類藥物相互作用致不良反應(yīng)個案報道14例，涉及2種通過CYP3A4酶代謝的他汀類藥物，其中辛伐他汀10例，阿托伐他汀4例。發(fā)生時間最短2 d，最長38個月。不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)主要為橫紋肌溶解及肝功能損害。14例報道中，阿托伐他汀日劑量40 mg 2例，20 mg 2例；辛伐他汀40 mg 7例，80 mg 3例。他汀類藥物誘發(fā)橫紋肌溶解有劑量依賴性[23]?！睹绹呐K協(xié)會的科學申明：他汀類和選擇性應(yīng)用心血管疾病的藥物之間相互作用的管理建議》建議胺碘酮與他汀類藥物合用時，辛伐他汀日劑量限制應(yīng)為20 mg，洛伐他汀日劑量限制應(yīng)為40 mg[24]。經(jīng)查詢，未發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀推薦劑量相關(guān)報道，但建議盡量使用小劑量。另外，有研究表明，聯(lián)用2種CYP3A4抑制劑可能進一步影響辛伐他汀、阿托伐他汀的代謝[25]，在個案報道中有2例聯(lián)合使用了其他CYP3A4抑制劑，分別為克拉霉素[9]、氟康唑[18]，均導致了嚴重的橫紋肌溶解癥。筆者所在醫(yī)院也發(fā)現(xiàn)了聯(lián)用其他種類的CYP3A4抑制劑情況。提示臨床醫(yī)生在開具他汀類藥物處方時，在重點關(guān)注他汀類藥物劑量的同時，也要關(guān)注其他CYP3A4抑制劑聯(lián)用情況，以最大限度避免pDDIs所致的不良反應(yīng)發(fā)生。

本次調(diào)查中，胺碘酮聯(lián)合辛伐他汀、阿托伐他汀的處方在聯(lián)合他汀類處方中占71.6%，pDDIs嚴重性分級分別為“Major(B)”、“Moderate(C)”，需要進行干預(yù)或者嚴密監(jiān)測。在健康志愿者中，胺碘酮增加辛伐他汀血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)、峰值血漿濃度(Cmax)和t1/2，分別為73%(P=0.02)、100%(P=0.02)和48%(P=0.06)[26]。同樣其也能增加阿托伐他汀的血藥濃度[27]，增加橫紋肌溶解、肝功能損害的發(fā)生風險。若必須聯(lián)合使用時，建議辛伐他汀應(yīng)避免超過限定日劑量，阿托伐他汀盡量從小劑量開始使用，或者換用普伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀或瑞舒伐他汀。普伐他汀和匹伐他汀幾乎不經(jīng)過P450酶代謝，氟伐他汀和瑞舒伐他汀主要經(jīng)過CYP2A9酶代謝[28]。同時避免聯(lián)合使用第2種CYP3A4抑制劑情況，必須使用時，盡量選擇非同時給藥，有證據(jù)表明，非同時氨氯地平給藥組辛伐他汀的Cmax和AUC分別為同時給藥組的63.2%和66.0%，但兩組之間的血脂和血壓相較基線的變化相當[28]。

綜上所述，我院胺碘酮聯(lián)合辛伐他汀或阿托伐他汀處方，雖無超限定日劑量現(xiàn)象，但是pDDIs嚴重性分級分別為“Major(B)”、“Moderate(C)”，存在發(fā)生肌病或橫紋肌溶解的風險。另外，聯(lián)合用藥中老年患者眾多，少數(shù)患者存在聯(lián)合使用2種CYP3A4抑制劑情況，主要集中在全科醫(yī)學科。處方中的pDDIs成為不安全用藥的危險因素，因此，需要臨床醫(yī)師了解藥物的代謝動力學特征及pDDIs的發(fā)生風險。同時，藥師應(yīng)加強處方審核，對出現(xiàn)pDDIs的處方加強干預(yù)。另外，臨床藥師應(yīng)加強對應(yīng)用他汀類藥物患者的用藥指導，告知患者不應(yīng)隨意增加藥物劑量，加強pDDIs用藥監(jiān)護，降低用藥風險。