人參黃精湯和西洋參地黃湯對腎陽虛模型動物的補(bǔ)腎壯陽作用和免疫調(diào)節(jié)功效

沈鴻 汪芳 孫建輝 李洪梅 霍海如 回連強(qiáng) 李小芹

摘要 目的：觀察人參黃精湯和西洋參地黃湯（RH和XD）對腎陽虛模型動物的補(bǔ)腎壯陽作用和免疫調(diào)節(jié)功效。方法：對SD大鼠60只用手術(shù)摘除大鼠雙側(cè)睪丸（去勢）的方法，建立腎陽虛動物模型。手術(shù)后3 d，隨機(jī)分為對照組、模型組、RH和XD高、低劑量組，每組10只，觀察RH和XD對去勢大鼠陰莖勃起潛伏期的影響，并比較各組動物相關(guān)的臟器系數(shù)。用小鼠肌內(nèi)注射氫化可的松注射液的方法建立小鼠腎陽虛動物模型，將ICR小鼠60只，隨機(jī)分為對照組，模型組，RH和XD高、低劑量組，觀察RH和XD對腎陽虛小鼠自主活動、低溫游泳存活時間及小鼠體質(zhì)量變化的影響。將ICR小鼠60只，隨機(jī)分為對照組、RH和XD高、低劑量組，連續(xù)給藥16 d，小鼠做碳廓清實(shí)驗(yàn)，觀察RH和XD對小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）吞噬廓清能力的影響，同時比較相關(guān)的臟器系數(shù)。結(jié)果：與模型組比較，RH和XD高劑量組能縮短去勢大鼠陰莖勃起時間（P<0.05）;所試劑量均能增加大鼠精液囊和前列腺的重量指數(shù)（P<0.05）;高劑量組可提高腎陽虛小鼠耐寒、抗疲勞的能力（P<0.05）。RH和XD對碳廓清小鼠的臟器系數(shù)有提升作用（P<0.05），吞噬指數(shù)表明有作用，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：RH和XD具有明顯的補(bǔ)腎壯陽作用，及增強(qiáng)機(jī)體免疫力的功效。

關(guān)鍵詞 腎陽虛;補(bǔ)腎壯陽;免疫調(diào)節(jié);功效;潛伏期;人參黃精湯;西洋參地黃湯

Kidney-tonifying and Yang-strengthening effects and Immune Regulation Effects

of Renshen Huangjing Decoction and Xiyangshen Dihuang Decoction

SHEN Hong， WANG Fang， SUN Jianhui， LI Hongmei， HUO Hairu， HUI Lianqiang， LI Xiaoqin

（Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）

Abstract Objective：To observe the effect of Renshen Huangjing Decoction and Xiyangsen Decoction on strengthening yang and immunomodulatory effect of yang deficiency model animals. Methods：A total of 60 SD rats were surgical removal of bilateral testicles （castration） in rats. Animal model of kidney yang deficiency was established. Three days after surgery， the rats were randomly divided into a control group， a model group， a RH and XD decoction high-dose and low-dose groups， with 10 animals in each group. The effect of RH and XD decoction on penile erection latency in castrated rats were observed. Meanwhile， the organ coefficients of each group were compared. A total of 60 ICR mice were randomly divided into a control group， a model group， a RH and XD decoction high-dose and low-dose groups. Effects of RH and XD on spontaneous activity of kidney-yang deficiency， low temperature swimming on survival time and the change of body weight of mice were observed. The 60 ICR mice were randomly divided into a control group， a RH and XD high dose group and low dose group， and the drug was administered continuously for 16 days. Carbon clearance experiment was carried out in mice， to observe the effect of RH and XD decoction on the phagocytic clearance ability of reticulum endothelial system （RES） in mice， while the relevant organ coefficients were compared. Results：Compare with the model group， the high dose group of RH and XD Decoction can obviously shorten the erectile time of castrated rats penis （P<0.05）， the weight coefficient of seminal vesicle and prostate were significantly increased by the quantity of reagent （P<0.05）. The high-dose group can obviously improve the cold-tolerance and fatigue resistance ability of kidney-yang deficiency mice （P<0.05）. RH and XD can significantly increase the viscera coefficient of carbon clearance mice （P<0.05）. It has some effect on phagocytic index， but there was no statistical significance. Conclusion：RH and XD have obvious effect of tonifying kidney and strengthening yang and improving immunity

Keywords The kidney Yang deficiency; Tonifying kidney and strengthening yang; Immunomodulation; Efficacy; Incubation/latent period; Ginseng Polygonatum soup; American Ginseng Radix Rehmanniae Decoction

中圖分類號：R289.5文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.15.016

腎陽是機(jī)體生命活動的原動力，為生命之根本，腎陽虛證是中醫(yī)的基本證之一?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，腎陽與神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等系統(tǒng)關(guān)系密切，是多系統(tǒng)和器官功能的綜合表現(xiàn)[1]，腎陽虛證與下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能紊亂有關(guān)，還涉及性腺軸、甲狀腺軸[2-3]。臨床癥狀表現(xiàn)有面色咣白，畏寒肢冷，精神不振，腰膝酸痛，性欲減退、遺精尿頻，小便清長，女子帶下清稀、宮寒不孕等。人參黃精湯（RH）和西洋參地黃湯（XD）是根據(jù)臨床上不同人群的體質(zhì)需求，在中醫(yī)理論及臨床驗(yàn)方基礎(chǔ)上研制而成，主要由人參、黃精、益智仁和西洋參、熟地黃、覆盆子等中藥及新食品原料組成的復(fù)方制劑，功效為補(bǔ)腎陽，調(diào)腎陰，具有抗寒、抗疲勞、補(bǔ)腎、壯陽等作用。為進(jìn)一步研究RH和XD的功效及作用，從補(bǔ)腎壯陽、耐寒、抗疲勞、免疫等方面進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，并探討其可能的作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動物 ICR小鼠，體質(zhì)量22～25 g，雌雄兼有;SD大鼠，90～110 g，雄性，均由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動物技術(shù)有限公司提供，許可證號分別為SYXK（京）2013-0035和SCXK（京）2016-0011。動物飼養(yǎng)在屏障的實(shí)驗(yàn)室常規(guī)環(huán)境，實(shí)驗(yàn)動物使用許可證：SYXK（京）2008-0023。倫理審批號：2019B028。

1.1.2 藥物 受試樣品RH和XD由中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院臨床藥物實(shí)驗(yàn)室提供，批號：20170607、20170608。

1.1.3 試劑與儀器 氫化可的松注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，批號：1512231），印度墨汁（北京索萊寶科技有限公司，批號：317NO21），碳酸鈉（北京化學(xué)試劑公司，批號：20041013），戊巴比妥鈉（Merck公司，批號：330C032）。多功能小鼠自主活動儀（濟(jì)南益延科技發(fā)展有限公司，型號：YLS—1A）;電子天平[賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司產(chǎn)品賽多利斯，型號：Sartorius BSA 224S-CW、Sartorius BSA 3202S-CW]，多功能酶標(biāo)儀（美國熱電公司，美國，型號：JS-THERMO Varioskan Flash），梅特勒-托利多儀器[梅特勒-托利多（上海）有限公司，型號：PL203]，電子針療儀（蘇州醫(yī)療用品廠有限公司，型號：SDZ-Ⅱ型）。

1.2 方法

1.2.1 分組與模型制備

1.2.1.1 腎陽虛大鼠 選取60只SD大鼠，用3%戊巴比妥鈉溶液（1 mL/kg體質(zhì)量）腹腔注射麻醉，手術(shù)摘除大鼠雙側(cè)睪丸（去勢），建立腎陽虛動物模型[4]。去勢手術(shù)后3 d，隨機(jī)分為對照組、模型組、人參黃精湯（RH）和西洋參地黃湯（XD）高、低各2個劑量組，每組10只大鼠。

1.2.1.2 腎陽虛小鼠 選取ICR小鼠60只，隨機(jī)分為對照組、模型組、RH或XD高、低各2個劑量組，每組10只小鼠。于給藥第7天開始，除對照組外，其余各組均同時肌內(nèi)注射氫化可的松注射液（25 mL/kg），共計3 d[4-5]。

1.2.1.3 小鼠吞噬廓清能力 選取ICR小鼠60只，隨機(jī)分為對照組、RH或XD高、低各2個劑量組，每組12只小鼠，然后給予受試物前16～18 h禁食不禁水，然后給予受試物1 h，各組動物尾靜脈注射稀釋4倍的印度墨汁（10 mL/kg），立即計時[6]。

1.2.2 給藥方法 給藥劑量按“根據(jù)實(shí)驗(yàn)動物與人按體表面積等效量換算比率”計算，對照組和模型組均給予等體積蒸餾水。RH和XD大鼠給藥劑量分別為8.0、4.0 g生藥/kg，小鼠給藥劑量分別為16.0、8.0 g生藥/kg，灌胃給藥，于分組當(dāng)天開始給藥，1次/d。每只去勢大鼠給藥量為1 mL/次，連續(xù)20 d。每只小鼠給藥量為0.5 mL/次，腎陽虛的小鼠連續(xù)給藥10 d。廓清實(shí)驗(yàn)的小鼠連續(xù)給藥16 d。

1.2.3 檢測指標(biāo)與方法

1.2.3.1 去勢大鼠陰莖勃起潛伏期及大鼠臟器指數(shù)的測定 去勢大鼠于末次藥后1 h，用電子針療儀的刺激電極放置于大鼠陰莖部位，給予局部電刺激，電流為4 mA。記錄自刺激開始至陰莖勃起時間（潛伏期）。大鼠稱重后處死，摘取精液囊、前列腺和包皮腺稱重，計算各臟器系數(shù)。

1.2.3.2 腎陽虛小鼠體質(zhì)量、自主活動次數(shù)、游泳存活時間的測定 腎陽虛小鼠在第10天末次給藥后1 h，記錄各組動物體質(zhì)量、自主活動（10 min內(nèi)）次數(shù)及低溫（18 ℃）游泳存活時間。

1.2.3.3 小鼠吞噬廓清能力的測定 小鼠尾靜脈注射印度墨汁，注射后2 min、12 min，各鼠眼底靜脈叢取血20 μL，立即加入預(yù)先加有2 mL 0.1%Na2CO3的試管中，充分混勻，用酶標(biāo)儀600 mm處，測定光密度（OD）值，計算單位時間內(nèi)血液中炭粒消除速度（K值）。處死動物，解剖，稱取肝、脾、胸腺重量，計算臟器系數(shù)及廓清吞噬系數(shù)（α）。

K值=（logOD1-logOD2）/（t2-t1），噬系數(shù)α=體質(zhì)量/（肝重+脾重）×3k

臟器系數(shù)=臟器重/體質(zhì)量×100%

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用單因素方差法進(jìn)行處理，組間兩兩比較，方差齊時用LSD分析，方差不齊時用Dunnetts方法分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對去勢大鼠陰莖勃起潛伏期及大鼠臟器指數(shù)的比較 RH和XD所試劑量組，能夠縮短去勢大鼠陰莖勃起時間，其中高劑量組作用顯著，抑制率分別為35%和43%;能明顯增加去勢大鼠精液囊和前列腺重量系數(shù)，與模型組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1、2。

2.2 對腎陽虛小鼠體質(zhì)量、自主活動次數(shù)、游泳存活時間的比較 RH和XD所試劑量能夠增加腎陽虛小鼠的自主活動次數(shù)、延長低溫游泳時間，與模型組比較，高劑量組作用顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;具有延緩氫化可的松所致腎陽虛小鼠體質(zhì)量下降趨勢的作用，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3、4。

2.3 對小鼠吞噬廓清能力的比較 RH和XD高劑量組可明顯增加小鼠的肝系數(shù)、脾系數(shù)、胸腺系數(shù)，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;對小鼠血液中碳粒消除速度K值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），對吞噬系數(shù)α有升高的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表5、6。

3 討論

中醫(yī)的腎在生物體五臟中占主要地位，區(qū)別于西醫(yī)的腎。中醫(yī)認(rèn)為，腎為臟腑之本，十二經(jīng)之根，先天之本在于腎。古書《難經(jīng)》記載，腎在“男子以藏精，女子以系胞”，認(rèn)為“腎”上通于腦，下連沖任二脈，系胞宮。表明“腎”對機(jī)體生殖功能的調(diào)節(jié)是通過腦-沖任-胞宮這個軸線進(jìn)行的，和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的下丘腦-垂體-靶腺軸（HPAT）概念相吻合[3]?，F(xiàn)代研究證明，下丘腦細(xì)胞損害與功能紊亂是腎陽虛證的主要病理基礎(chǔ)，從而導(dǎo)致HPAT不同程度的功能紊亂，表現(xiàn)為激素水平的失調(diào)，性功能減退，以及機(jī)體的免疫功能、代謝機(jī)制分別出現(xiàn)功能性或病理性的改變[7]。王文健[8]檢測了臨床上10例腎陽虛患者的血清，并做了黃體素釋放激素（LRH）興奮試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎陽虛患者的血清中的雌二醇、促黃體生成激素、人絨毛膜促性腺激素水平明顯升高，LRH興奮試驗(yàn)有反應(yīng)延遲的現(xiàn)象，推斷其發(fā)病環(huán)節(jié)與下丘腦功能減退和多環(huán)節(jié)功能受損有關(guān)。RH和XD根據(jù)中醫(yī)理論——陰陽氣血的轉(zhuǎn)化原理，通過氣血雙補(bǔ)，陰陽雙調(diào)實(shí)現(xiàn)補(bǔ)腎壯陽的作用。大鼠去勢手術(shù)后，造成動物腎陽虛模型，陰莖勃起能力減弱，經(jīng)RH和XD治療后，去勢大鼠陰莖勃起時間能明顯縮短，提高了去勢大鼠陰莖對外部刺激的興奮性，并能明顯增加生殖器官精液囊和前列腺重量系數(shù)。說明RH和XD有促進(jìn)性器官生長的作用，有較好的補(bǔ)腎壯陽功效。肌內(nèi)注射氫化可的松所致動物腎陽虛模型，是一種經(jīng)典的腎陽虛證動物模型[9]，它是利用外源性糖皮質(zhì)激素抑制垂體前葉的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的釋放，使腎上腺皮質(zhì)分泌類固醇激素減少[10]。其模型在病理方面和腎陽虛的研究理論上，在很大程度上表現(xiàn)一致，小鼠表現(xiàn)出的癥狀與腎陽虛證患者的臨床癥狀相吻合[11]。氫化可的松肌內(nèi)注射小鼠所致的小鼠腎陽虛證，出現(xiàn)體質(zhì)量減輕、活動能力減弱，耐寒耐疲勞能力下降等癥狀，經(jīng)服用RH和XD后，小鼠的各項(xiàng)腎陽虛癥狀得到緩解，甚至基本消失，表現(xiàn)在可增加腎陽虛小鼠自主活動次數(shù)、延長低溫游泳存活時間及增加小鼠的耐受力等方面。說明RH和XD具有補(bǔ)腎陽，調(diào)腎陰的功效，能夠增強(qiáng)動物機(jī)體生理功能、提高其對外界不良刺激的耐受力，作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)HPAT的功能有關(guān)，通過調(diào)節(jié)HPAT功能，起到糾正模型小鼠腎陽虛體征的作用。此外，人參、西洋參、熟地黃的抗疲勞作用，也得到現(xiàn)代研究的證實(shí)，主要是增加運(yùn)動后機(jī)體糖原及三磷酸腺苷（ATP）的水平，促進(jìn)能量物質(zhì)合成存儲，抑制乳酸及尿素氮的生成，為機(jī)體提供能量物質(zhì)，從而使機(jī)體的抗疲勞能力得到提高[12-15]，人參、西洋參分別是2個湯劑的主要成分，為其抗疲勞作用的研究提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和依據(jù)。腎陽虛證與免疫功能也存在著密切關(guān)系，現(xiàn)代研究表明，腎陽虛證患者的細(xì)胞及體液免疫，以及補(bǔ)體免疫能力，都表現(xiàn)出整體下降的趨勢[16]，出現(xiàn)的標(biāo)志為機(jī)體各種生理功能均處于低下水平[17]。沈自尹[18]認(rèn)為腎陽虛與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)（NEIS）有關(guān)，主要的發(fā)病環(huán)節(jié)在于下丘腦（或更高級）調(diào)節(jié)功能的不同程度紊亂，這一理論獲得其他學(xué)者的證實(shí)[19]。鐘歷勇等[20]觀察了補(bǔ)腎、健脾、活血3類復(fù)方中藥對腎陽虛大鼠下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）、mRNA表達(dá)的影響實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有補(bǔ)腎中藥能夠提高腎陽虛大鼠下丘腦CRF mRNA的表達(dá)，能對HPAT軸起作用，認(rèn)為補(bǔ)腎類中藥的調(diào)節(jié)作用著重于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，對免疫系統(tǒng)也有一定影響，從藥物驗(yàn)證的角度說明腎陽虛證的主要調(diào)節(jié)點(diǎn)定位在下丘腦的理論。小鼠的廓清實(shí)驗(yàn)屬于非特異性細(xì)胞免疫研究，當(dāng)異物墨汁微小顆粒進(jìn)入小鼠體內(nèi)血循環(huán)時，可迅速被體內(nèi)巨噬細(xì)胞所吞噬，主要部位在肝脾，而肝、脾、胸腺是機(jī)體中樞和外周的重要免疫器官，對機(jī)體的免疫功能具有重要的調(diào)節(jié)作用，通過測定小鼠血中異物的消除速度，來反映網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，了解機(jī)體對抗外界異物入侵機(jī)體的免疫能力[6]。小鼠服用RH和XD后，可明顯影響小鼠的肝、脾、胸腺系數(shù)，對小鼠廓清吞噬系數(shù)有升高的趨勢，說明RH和XD具有免疫調(diào)節(jié)作用，作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)（NEIS）有關(guān)。

綜上所述，有關(guān)腎陽虛證的機(jī)制研究是一個復(fù)雜的過程。中醫(yī)藥在腎陽虛的防治上有著獨(dú)特的效果[21-23]，受到了世人的廣泛關(guān)注。但隨著科學(xué)研究的不斷深入，醫(yī)學(xué)界將會對腎陽虛證研究有更深入而全面的新認(rèn)識，本研究提示RH和XD對腎陽虛證動物具有治療作用和免疫調(diào)節(jié)功效，為臨床的應(yīng)用提供依據(jù)和參考。

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（2019-12-07收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）

基金項(xiàng)目：國家自然基金青年基金項(xiàng)目（81303242）;北京市科學(xué)技術(shù)委員會資助項(xiàng)目“十病十藥”項(xiàng)目（Z161100001816017）

作者簡介：沈鴻（1963.02—），女，本科，副研究員，研究方向：中藥藥理及新藥研發(fā)，E-mail：hshen@icmm.ac.cn