鄭雁紅 李冬梅 賈海英 忻榮榮 苗海霞 齊金新

妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期間發(fā)生的不同程度糖代謝異常，但血糖未達(dá)到顯性糖尿病的水平，占孕期糖尿病的80%～90%[1]。GDM患病率逐年上升[2]，是一種嚴(yán)重威脅母嬰健康的疾病，約50%的GDM患者最終會(huì)發(fā)展為糖尿病[3-4]，且GDM患者子女患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是普通人的3倍[5]。GDM分為單純空腹血糖升高(IFH)、單純餐后血糖升高(IPH)、空腹血糖和餐后血糖均升高(CH)3種不同糖代謝狀態(tài)。本研究對(duì)不同糖代謝狀態(tài)GDM患者產(chǎn)后6～8周進(jìn)行跟蹤隨訪，明確3種表型患者產(chǎn)后糖代謝、胰島細(xì)胞功能及胰島素抵抗(IR)情況，并結(jié)合其妊娠24～28周胰島細(xì)胞功能、IR、妊娠期治療方式等，分析不同糖代謝狀態(tài)GDM的發(fā)病機(jī)制、治療及轉(zhuǎn)歸。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象:選取2017年1月～2019年1月于我院產(chǎn)科建檔、產(chǎn)檢、妊娠24～28周行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(75 g OGTT)診斷為GDM，并于產(chǎn)后6～8周行75 g OGTT、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)測(cè)定者183例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合下列任何一項(xiàng)即可診斷GDM:FPG≥5.1 mmol/L，餐后1 h血糖(1h PG)≥10.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2h PG)≥8.5 mmol/L[6]；(2)妊娠前健康且單胎受孕；(3)妊娠期在內(nèi)分泌門診進(jìn)行規(guī)范血糖管理,產(chǎn)后遵循內(nèi)分泌科指導(dǎo)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)妊娠前糖尿病；(2)合并心、肝、腎等重要器官及血液系統(tǒng)疾??；(3)合并自身免疫性疾病及惡性腫瘤；(4)長期大量吸煙；(5)妊娠期間較長時(shí)間內(nèi)血糖仍不達(dá)標(biāo)。

2.方法

(1)一般資料收集:于研究對(duì)象妊娠24～28周就診內(nèi)分泌門診時(shí)，詳細(xì)采集并記錄其年齡、身高、妊娠前體重、既往疾病史、一級(jí)親屬糖尿病史、妊娠周期。

(2)分組方法:根據(jù)24～28周75 g OGTT結(jié)果將183例患者分為IFH組(FPG>5.1 mmol/L,1h PG<10.0 mmol/l,2h PG<8.5 mmol/L，24例)、IPH組[FPG<5.1 mmol/L,1h PG>10.0 mmol/L和(或)2h PG>8.5 mmol/L，69例]、CH組[FPG>5.1 mmol/L,1h PG>10.0 mmol/L和(或)2h PG>8.5 mmol/L，90例]。

(3)胰島β細(xì)胞分泌功能和胰島素敏感性評(píng)價(jià):所有研究對(duì)象于妊娠24～28周測(cè)定FPG、FINS。FPG測(cè)定采用靜脈血葡萄糖氧化酶法，F(xiàn)INS測(cè)定采用放射免疫方法。采用胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)評(píng)價(jià)胰島β細(xì)胞功能:HOMA-β=20×FINS(mU/L)/[FPG(mmol/L)-3.5]；采用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評(píng)價(jià)IR:HOMA-IR=FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5。

(4)妊娠期血糖管理:確診GDM后立即予患者生活方式干預(yù)，如血糖控制達(dá)標(biāo)，繼續(xù)生活方式干預(yù)；如血糖控制不達(dá)標(biāo)，則聯(lián)合胰島素治療。治療目標(biāo):FPG<5.3 mmol/L，1h PG<7.8 mmol/L，2h PG<6.7 mmol/L，妊娠期血糖<4.0 mmol/L為偏低，需調(diào)整治療方案，妊娠期血糖<3.0 mmol/L必須給予即刻處理[1]。血糖監(jiān)測(cè)方式:每日監(jiān)測(cè)三餐前及三餐后2 h血糖，如血糖水平在上述目標(biāo)范圍內(nèi)，每周至少連續(xù)監(jiān)測(cè)2天血糖輪廓。血糖連續(xù)2～3天不達(dá)標(biāo)者立即復(fù)診，及時(shí)調(diào)整治療方案。

(5)產(chǎn)后血糖管理:產(chǎn)后繼續(xù)維持健康生活方式，胰島素治療者停用胰島素后如FPG和(或)餐前血糖<7.0 mmol/L、2h PG<11.0 mmol/L，可先停用胰島素，每周測(cè)1次FPG、1次2h PG即可；如FPG>7.0 mmol/L、2h PG>11.0 mmol/L，則需連續(xù)測(cè)2天血糖，每天測(cè)4～6次(三餐前及三餐后2 h)血糖，繼續(xù)胰島素治療，但必須再次于內(nèi)分泌科門診調(diào)整胰島素劑量。

(6)產(chǎn)后復(fù)診:GDM患者產(chǎn)后6～8周于內(nèi)分泌科門診行75 g OGTT及FINS測(cè)定，計(jì)算糖耐量正常(NGT)、糖尿病、空腹血糖受損(IFG)、糖耐量減低(IGT)糖異常代謝者所占比例，比較3組產(chǎn)后6～8周糖代謝異常率。診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]:糖尿病:FPG≥7.0 mmol/L和(或)2h PG≥11.1 mmol/L；IFG:FPG≥6.1 mmol/L和2h PG<7.8 mmol/L；IGT:FPG<6.1 mmol/L和2h PG≥7.8 mmol/L；NGT:FPG<6.1 mmol/L和2h PG<7.8 mmol/L。

結(jié) 果

1.3組患者一般資料比較:183例研究對(duì)象中，CH組占49.18%(90/183)，IFH組占13.11%(24/183)，IPH組占37.70%(69/183)。CH組和IFH組患者妊娠前BMI明顯高于IPH組(P<0.05)。3組患者年齡、妊娠周期、一級(jí)親屬糖尿病病史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.3組患者妊娠24～28周lnHOMA-β和lnHOMA-IR比較:CH組(4.88±0.54)和IFH組lnHOMA-β(4.85±0.41)明顯低于IPH組(5.28±0.56)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，CH組和IFH組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CH組lnHOMA-IR(1.06±0.49)明顯高于IPH組(0.76±0.63,P<0.01)，但CH組和IFH組(0.91±0.43)、IFH組和IPH組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3.3組患者妊娠期生活方式干預(yù)后血糖達(dá)標(biāo)率比較:CH組、IFH組、IPH組患者通過生活方式干預(yù)后血糖達(dá)標(biāo)率分別為47.78%(43/90)、83.33%(20/24)、76.81%(53/69)，IFH組和IPH組明顯高于CH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，但I(xiàn)FH組與IPH組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

4.3組患者產(chǎn)后6～8周糖代謝轉(zhuǎn)歸比較:183例GDM患者產(chǎn)后6～8周糖代謝異常的發(fā)生率為44.81%(82/183)，其中糖尿病占12.02%(22/183)，IGT占28.42%(52/183),IFG占3.11%(6/193)，IFG+IGT占1.09%(2/183)。CH組、IFH組、IPH組糖代謝異常的發(fā)生率分別為56.67%(51/90)、8.33%(2/24)、42.03%(29/69)，CH組和IPH組明顯高于IFH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，但CH組和IPH組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

5.所有GDM患者妊娠24～28周與產(chǎn)后6～8周lnHOMA-IR比較:183例GDM患者妊娠24～28周lnHOMA-IR(0.93±0.04)明顯高于產(chǎn)后6～8周(0.72±0.04)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

6.3組患者產(chǎn)后6～8周lnHOMA-IR比較:CH組、IFH組、IPH組患者產(chǎn)后6～8周lnHOMA-IR比較及兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者產(chǎn)后6～8周lnHOMA-IR比較

討 論

GDM對(duì)女性的影響不會(huì)隨妊娠結(jié)束而終止，有研究結(jié)果顯示，患有GDM的患者產(chǎn)后患代謝綜合征的幾率顯著增加[8]，因此對(duì)GDM的防治和管理刻不容緩。Alves等[9]研究結(jié)果示，妊娠期患有GDM的女性產(chǎn)后6～12周的糖代謝異常率為45.5%，其中糖尿病占12.2%，IFG和(或)IGT占33.3%。本研究結(jié)果顯示，GDM患者產(chǎn)后6～8周發(fā)生糖代謝異常者占44.81%，其中糖尿病占12.02%，IGT占28.42%，IFG占3.28%，IFG+IGT占1.09%，與文獻(xiàn)報(bào)道大致相符。

GDM分為CH、IFH、IPH 3種糖代謝狀態(tài)，本研究中以CH患者最為多見，占比高達(dá)49.18%，而IFH最為少見，僅為13.11%。在2型糖尿病(T2DM)患者中，IPH者占比明顯高于IFH者[10]。本研究結(jié)果與我國T2DM流行趨勢(shì)相似，說明GDM與T2DM有類似的發(fā)病機(jī)制。

不同糖代謝狀態(tài)的GDM在發(fā)病率和轉(zhuǎn)歸方面存在的差異可能與其發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。GDM與T2DM有共同的發(fā)病機(jī)制，即在遺傳因素、環(huán)境因素共同作用下，導(dǎo)致IR同時(shí)伴有胰島β細(xì)胞功能減退[11]。IR在GDM的發(fā)病中起重要作用，妊娠期女性的內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生了一系列適應(yīng)性的改變[12]，胎盤分泌激素如孕激素、雌激素等增多[13]，生理性IR加重，導(dǎo)致外周組織對(duì)胰島素的敏感性下降，妊娠期的胰島素需要量為非妊娠期的2.0～2.5倍[14]。GDM患者較正常妊娠女性的IR程度更重[15]，為維持糖代謝正常，胰島β細(xì)胞將代償性分泌更多胰島素，但GDM的病理基礎(chǔ)胰島細(xì)胞受損，長期IR進(jìn)一步加重胰島細(xì)胞損傷，當(dāng)不能分泌足夠胰島素時(shí)，血糖升高，進(jìn)而發(fā)展為GDM。分娩后，生理性IR撤退，IR隨之減輕，糖代謝改善。

本研究結(jié)果顯示，GDM患者產(chǎn)后IR程度較妊娠期顯著減輕，54.19%的GDM患者產(chǎn)后糖代謝恢復(fù)正常，但仍有44.81%發(fā)生糖代謝異常，提示胰島β細(xì)胞受損是GDM的病理基礎(chǔ)[12]。多數(shù)情況下，這種損害可能在妊娠前即已出現(xiàn)，妊娠期間因IR加重而逐漸嚴(yán)重[13]。GDM患者空腹?fàn)顟B(tài)下IR增加導(dǎo)致FPG水平升高，同時(shí)伴有基礎(chǔ)狀態(tài)下胰島素分泌輕度下降；餐后血糖升高者以糖負(fù)荷后胰島β細(xì)胞功能下降為主，同時(shí)伴有輕度IR；FPG和餐后血糖均升高者不僅基礎(chǔ)及糖負(fù)荷后胰島素分泌下降，而且還存在較強(qiáng)的IR[16]。CH患者結(jié)合了IFH、IPH患者的共同特點(diǎn)，是在較強(qiáng)的IR和糖負(fù)荷后胰島素功能受損共同作用下導(dǎo)致的。本研究結(jié)果顯示，CH組患者妊娠前BMI較大，而肥胖是GDM發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]，且肥胖可增加肝臟IR[17]，BMI越大提示其肝臟IR越嚴(yán)重，對(duì)胰島素的敏感性越差。CH組患者妊娠24～28周HOMA-IR較高、HOMA-β較低，提示基礎(chǔ)胰島β細(xì)胞分泌功能較差。與此同時(shí)，CH患者妊娠期間采用生活方式干預(yù)控制血糖達(dá)標(biāo)率最低，半數(shù)以上需要聯(lián)合胰島素治療，且產(chǎn)后6～8周糖代謝異常的發(fā)生率最高，進(jìn)一步證實(shí)其有較嚴(yán)重的IR及胰島功能損傷。

IFH患者與IPH患者妊娠24～28周的HOMA-IR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能是HOMA-IR存在一定局限性，雖然其得到的結(jié)果與高葡萄糖鉗夾術(shù)得到的結(jié)果相關(guān)性很大，但反映的是空腹?fàn)顟B(tài)下IR程度，更多反映了肝臟胰島素敏感性的變化[18]，而在一定程度上忽略了肌肉IR。由于我院目前尚未開展高糖鉗夾術(shù)，因此無法進(jìn)一步進(jìn)行評(píng)估。但從IFH患者的臨床表現(xiàn)及治療效果來看，通過生活方式干預(yù)控制血糖達(dá)標(biāo)率及產(chǎn)后6～8周糖代謝轉(zhuǎn)歸均較IPH好，提示二者的病理生理機(jī)制存在差異。IFH患者妊娠前IR較嚴(yán)重，妊娠期間IR進(jìn)一步加重，而生活方式干預(yù)是有效減輕IR的方法，因此通過生活方式干預(yù)即可使血糖控制達(dá)標(biāo)[19]，產(chǎn)后隨著生理性IR撤退，糖代謝快速恢復(fù)正常水平。

IPH患者產(chǎn)后轉(zhuǎn)歸較IFH差，但I(xiàn)PH患者妊娠期間HOMA-β卻高于IFH患者，此結(jié)果不能解釋以上臨床現(xiàn)象。究其原因是由于HOMA-β是評(píng)估空腹?fàn)顟B(tài)下胰島素分泌功能的指標(biāo)，僅反映基礎(chǔ)狀態(tài)下胰島素的分泌功能，并不能真實(shí)反映糖負(fù)荷后胰島β細(xì)胞功能[20]，在后續(xù)的研究中要進(jìn)一步加入糖負(fù)荷后胰島功能評(píng)估的指標(biāo)，比較二者的差異。不同糖代謝狀態(tài)的GDM患者產(chǎn)后轉(zhuǎn)歸的差異提示其產(chǎn)后的胰島β細(xì)胞功能及IR也存在差異，由于HOMA-β不適用于評(píng)估正常人群與糖代謝異常者的胰島β功能[21]，且患者產(chǎn)后復(fù)診率較低，導(dǎo)致IFH患者產(chǎn)后6～8周糖代謝異常病例數(shù)量較少，未能行進(jìn)一步研究。

綜上，不同糖代謝狀態(tài)GDM患者在發(fā)病機(jī)制、治療方式、轉(zhuǎn)歸方面均存在差異，因此臨床干預(yù)策略也有很大差異。CH患者的臨床表現(xiàn)及妊娠期和產(chǎn)后胰島細(xì)胞功能受損均較為嚴(yán)重，因此對(duì)于妊娠期CH患者應(yīng)更加積極控制血糖，預(yù)防產(chǎn)后糖代謝異常的發(fā)生。