張少陽 郭貞 劉玉芝 任玉華 許宗磊

【摘要】目的 分析HER2陽性乳腺癌患者應(yīng)用TCH方案新輔助化療前后的心電圖變化，探討TCH方案新輔助化療對(duì)心臟電活動(dòng)的毒性作用。方法 采用回顧性分析方法，回顧分析了2020年1月至2020年12月在我院住院，術(shù)前應(yīng)用TCH方案新輔助化療治療6周期的HER2陽性的40例乳腺癌患者的臨床資料，對(duì)治療前后的體表心電圖進(jìn)行分析。結(jié)果 40例患者TCH方案新輔助化療6周期后ST-T改變、J點(diǎn)抬高、竇性心動(dòng)過速、竇性心動(dòng)過緩、房性早搏、室性早搏、房性心動(dòng)過速、室性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯、束支阻滯的發(fā)生率較化療前無差別（P>0.05），心率、PR間期、QRS時(shí)限較化療前亦無差別（P>0.05），化療6周期后QTc間期較化療前延長(zhǎng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 TCH方案新輔助化療可導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)，QTc間期可以作為TCH化療方案早期心電損傷及心臟毒性的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】TCH方案新輔助化療;乳腺癌;心電圖;QTc間期

[Abstract] Objective To analyze the ECG changes of HER2 positive breast cancer patients before and after neoadjuvant chemotherapy with TCH regimen， and to explore the toxic effect of neoadjuvant chemotherapy with TCH regimen on cardiac electrical activity. Methods The clinical data of 40 patients with HER2 positive breast cancer who were hospitalized in our hospital from January 2020 to December 2020 and received 6 cycles of neoadjuvant chemotherapy with TCH regimen before operation were retrospectively analyzed. Results The incidence of ST-T change， J point elevation， sinus tachycardia， sinus bradycardia， atrial premature beat， ventricular premature beat， atrial tachycardia， ventricular tachycardia， atrioventricular conduction block and bundle branch block in 40 patients after 6 cycles of TCH scheme neoadjuvant chemotherapy showed no difference compared with that before chemotherapy（P>0.05）. There were no significant differences in heart rate， PR interval and QRS time compared with those before chemotherapy（P>0.05）. After 6 cycles of chemotherapy， QTc interval was longer than that before chemotherapy， with statistical significance （P<0.05）. Conclusion Neoadjuvant chemotherapy with TCH regimen can prolong QTc interval. QTc interval can be used as a predictor of early electrocardiographic injury and cardiotoxicity.

Key words： TCH neoadjuvant chemotherapy; breast cancer; electrocardiogram;QTc interval

《全球疾病負(fù)擔(dān)研究報(bào)告2017》指出全球73.4%的死亡由慢性非傳染性疾病所致，其中心腦血管疾病、腫瘤和慢性呼吸系統(tǒng)疾病分別位列前3位。隨著醫(yī)療水平的提高，越來越多的腫瘤患者生存期明顯延長(zhǎng)，與此同時(shí)隨之而來的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)也在明顯增加，尤其是乳腺癌、肺/支氣管癌、多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的患者。HER-2陽性乳腺癌在乳腺癌中約占25%一30%，其浸潤(rùn)性強(qiáng)，無瘤生存率和總體生存率低，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為Ⅱ、Ⅲ期，而新輔助化療是Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，其可以縮小瘤體使腫瘤降期以手術(shù)根治，減少手術(shù)中的微小轉(zhuǎn)移。乳腺癌新輔助化療臨床緩解率的提高同時(shí)意味著生存率的提高。作為腫瘤治療最常見的不良反應(yīng)，心血管疾病對(duì)于患者生存影響尤為重要。因此早期監(jiān)測(cè)腫瘤治療過程中的心肌損傷有利于防止腫瘤患者的嚴(yán)重心血管疾病的發(fā)生，有利于延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期。本研究回顧總結(jié)了40例2020年1月至2020年12月在我院住院術(shù)前應(yīng)用TCH（多西他賽+卡鉑+赫賽汀）新輔助化療方案治療6周期的HER2陽性乳腺癌患者的臨床資料及治療前后的心電圖變化，為TCH方案新輔助化療導(dǎo)致心電損傷的早期臨床觀察提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

收集了2020年1月至2020年12月在我院住院，術(shù)前應(yīng)用TCH新輔助化療方案治療6周期的40例HER2陽性乳腺癌患者的臨床資料。所有患者均為經(jīng)乳腺腫塊穿刺病理學(xué)檢查及免疫組化確診，符合HER2陽性乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床和輔助檢查，排除了合并高血壓、冠心病、先心病、心臟瓣膜病、心肌病、心肌炎、心律失常等影響心電圖表現(xiàn)的乳腺癌患者。40例患者年齡在29歲-56歲，平均年齡41歲，收集40例患者化療前及6周期化療后的心電圖。

1.2 TCH新輔助化療方案

多西他賽75mg/m2靜脈滴注，d1;卡鉑AUC=6，靜脈滴注d1;曲妥珠單抗靜脈滴注，首次8mg/kg，隨后6mg/g，d1。21d為1個(gè)周期，共6周期。

1.3 心電圖分析

所有患者的心電圖檢查均為PHILIPS PageWriter TC10心電圖機(jī)記錄，心電圖結(jié)果由同一名富有經(jīng)驗(yàn)的心內(nèi)科醫(yī)師按照心電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)量及分析。測(cè)量及分析指標(biāo)包括：心率（HR）、PR間期、QRS時(shí)限、QTc間期、ST-T改變、J點(diǎn)抬高、心律失常（主要包括竇性心動(dòng)過速，竇性心動(dòng)過緩，房性早搏、室性早搏、房性心動(dòng)過速、室性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯、束支阻滯）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率描述，經(jīng) χ2 檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）描述，經(jīng)t 檢驗(yàn)，P<0.05為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果及結(jié)論

2.1 40例患者經(jīng)TCH新輔助化療方案化療6周期后ST-T改變、J點(diǎn)抬高、竇性心動(dòng)過速、竇性心動(dòng)過緩、房性早搏、室性早搏、房室傳導(dǎo)阻滯、束支阻滯的發(fā)生率較化療前無差別（P>0.05），化療6周期后均未發(fā)生房性心動(dòng)過速、室性心動(dòng)過速。結(jié)果見表1。

2.2 40例患者經(jīng)TCH新輔助化療方案化療6周期后心率、PR間期、QRS時(shí)限較化療前無差別（P>0.05），化療后QTc間期較化療前延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果見表2。

2.3結(jié)論：40例患者經(jīng)TCH新輔助化療方案化療6周期后QTc間期較化療前延長(zhǎng)，QTc間期可以作為TCH化療方案早期心電損傷及心臟毒性的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3 討論

本研究回顧分析了40例術(shù)前應(yīng)用TCH新輔助化療方案治療6周的HER2陽性乳腺癌患者化療前后的心電圖異常改變及心電測(cè)量數(shù)據(jù)，并進(jìn)行了歸納總結(jié)。分析發(fā)現(xiàn)TCH新輔助化療方案對(duì)ST-T改變、J點(diǎn)抬高、竇性心動(dòng)過速、竇性心動(dòng)過緩、房性早搏、室性早搏、房性心動(dòng)過速、室性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯、束支阻滯的發(fā)生無明顯影響，對(duì)心率、PR間期、QRS時(shí)限亦無明顯影響，但可以延長(zhǎng)QTc間期，為TCH方案新輔助化療導(dǎo)致心電損傷的早期臨床觀察提供了依據(jù)。

抗腫瘤治療損傷心血管的機(jī)制包括直接損害心臟結(jié)構(gòu)及功能以及通過間接改變生活方式增加患者心血管危險(xiǎn)因素的暴露?？鼓[瘤治療的相關(guān)心血管損傷主要有心肌功能障礙和心衰，冠狀動(dòng)脈疾病，心臟瓣膜病，心律失常，高血壓，血栓栓塞性疾病，周圍血管病與卒中，肺動(dòng)脈高壓，心包等其他心血管并發(fā)癥，其中心衰是腫瘤治療相關(guān)的最嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥。Boekel等的一項(xiàng)乳腺癌幸存者病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，使用蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗治療后心衰風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

除外心衰，化療藥物亦可引起心電圖改變，其機(jī)制可能與自由基導(dǎo)致心肌細(xì)胞或線粒體生物膜上磷脂質(zhì)中不飽和脂肪酸發(fā)生過氧化反應(yīng)，改變膜結(jié)構(gòu)和通透性有關(guān)。化療藥物引起的心電圖改變中，QTc間期延長(zhǎng)是較常見的不良反應(yīng)。Songbo等研究發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生的活性氧可導(dǎo)致心肌缺血進(jìn)一步加重，從而使QTc延長(zhǎng)發(fā)生率更高。董新江等研究表明蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌雖然導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)發(fā)生率較高，但近期未出現(xiàn)致命性心律失常等嚴(yán)重心臟毒性。QTc間期是按心率校正的QT間期，是反映除極和復(fù)極的指標(biāo)，代表了左右心室從除極至復(fù)極結(jié)束的時(shí)間。QTc延長(zhǎng)是心室肌復(fù)極時(shí)間的延長(zhǎng)，復(fù)極延遲，說明心臟發(fā)生了電生理異常，與心律失常的發(fā)生率密切相關(guān)，因此腫瘤患者治療期間應(yīng)嚴(yán)密檢測(cè)QTc間期。

目前TCH新輔助化療方案是HER-2陽性乳腺癌患者的一線化療方案，但針對(duì)TCH新輔助化療方案導(dǎo)致的心電損傷的研究尚少。本研究顯示：HER-2陽性乳腺癌患者經(jīng)6周期TCH方案新輔助化療后QTc 間期比化療前延長(zhǎng)，差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明TCH化療方案影響患者的心臟電生理活動(dòng)，可使心室復(fù)極延長(zhǎng)，導(dǎo)致心電損傷，具有心臟毒性，有可能使患者發(fā)生心律失常的機(jī)會(huì)增高。因此臨床上應(yīng)重視TCH方案化療患者體表心電圖及QTc間期的監(jiān)測(cè)，有助于盡早發(fā)現(xiàn)和預(yù)防患者心臟電活動(dòng)損害的發(fā)生，避免同時(shí)選用具有延長(zhǎng)QT間期作用的藥物，從而有效預(yù)防患者惡性心律失常的發(fā)生。

本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，有一定的局限性，尚需多中心且增加樣本量進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] GBD 2017 DALYs and HALE Collaborators. Global， regional， and national disability adjusted life years （DALYs） for 359 diseases and injuries and healthy life expectancy （HALE） for 195 countries and territories， 1990 2017： a systematic analysis for the Global Burden of

Disease Study 2017[J]. Lancet， 2018， 392（10159）： 1859 1922. DOI：10.1016/S0140 6736（18）32335 3.

[2] Armenian SH， Xu L， Ky B， et al. Cardiovascular disease&nbsp;among survivors of adult onset cancer： a community based retrospective cohort study[J]. J Clin Oncol， 2016， 34（10）： 1122 1130.?DOI： 10.1200/ JCO.2015.64.0409.

[3]徐蘭， 夏爽， 黎勵(lì)文. 腫瘤心臟病學(xué)：交叉學(xué)科的機(jī)遇與挑戰(zhàn)[J].中華心血管病雜志， 2021，49（2）： 198-204. DOI：10.3760/cma.j.cn 112148-20200706-00536.

[4]Boekel NB， Duane FK， Jacobse JN， et al. Heart failure after treatment for breast cancer[J]. Eur J Heart Fail， 2020， 22（2）：366 374. DOI： 10.1002/ejhf.1620.

[5]HANNA A D，JANCZURA M，CHOE，et al.Multiple actions of the anthra-cycline daunorubicin on cardiac ryano-dine receptors[J]. Mol Pharmacol，2011，80（3）：538-549.

[6] LIVI L，MEATTINI L，SCOTTI V，et al. Pegylated liposomal doxorubicin （eaelyxr）and oral vinorelbine in firs-line metastatic breast cancer patients previously treated with anthracyclines[J]. Chemother，2011，23（3）：158.

[7] Songbo M， Lang H， Xinyong C， et al.Oxidative stress injury in?doxorubicin induced cardiotoxicity[J]. Toxicol Lett， 2019， 307： 41?48.DOI： 10.1016/j.toxlet.2019.02.013.

[8]董新江，尚茹茹，劉曉紅. 蒽環(huán)類藥物致乳腺癌患者校正QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素分析[J]中華全科醫(yī)師雜志， 2020，19（6）： 207-511.DOI： 10.3760/cma.j.cn114798 20191103-00803.