李漢秋 馮奕習(xí) 陳見(jiàn)輝 葉永龍

[摘要]目的探討甲狀腺功能與2型糖尿病腎病患者臨床分期的關(guān)聯(lián)性。方法本研究為回顧性病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)，選取2021年1—2月在東莞市中醫(yī)院內(nèi)分泌科和體檢科就診的患者作為研究對(duì)象。從內(nèi)分泌科選擇25例單純糖尿病患者（單純糖尿病組）和50例糖尿病腎病患者（微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組，每組各25例）;從體檢科選擇與糖尿病患者的性別和年齡相匹配的25例健康志愿者作為對(duì)照組。測(cè)量研究對(duì)象的身高、體重，并收集研究對(duì)象的血肌酐、隨機(jī)微量白蛋白、24 h 微量白蛋白、尿肌酐、胱抑素 C、促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、計(jì)算尿白蛋白肌酐比（UACR）、尿清蛋白排泄率（UAER）、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。結(jié)果與單純糖尿病組相比，糖尿病腎病組 TSH 水平更高， FT3水平更低（均 P <0.05）。Spearman 相關(guān)分析顯示在糖尿病腎病組， TSH 與血清肌酐、尿肌酐、胱抑素 C、UACR 和 UAER 呈正相關(guān)（均 P <0.05），與 eGFR 呈負(fù)相關(guān)（ P <0.001）; FT3和 FT4與血肌酐、UACR 和 eGFR 均呈正相關(guān)（均 P <0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論在糖尿病腎病組中可觀察到高水平的 TSH 和低水平的 FT3。未來(lái)需要前瞻性研究來(lái)證實(shí)亞臨床甲狀腺功能減退癥與糖尿病腎病之間的關(guān)聯(lián)。

[關(guān)鍵詞]糖尿病腎病;促甲狀腺激素;病例對(duì)照研究;估算的腎小球?yàn)V過(guò)率

[中圖分類號(hào)] R587? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2021）23-0151-05

A study of the correlation between thyroid function and clinical staging of the patients with type 2 diabetic nephropathy

LI? Hanqiu??? FENG? Yixi??? CHEN? Jianhui??? YE? Yonglong

Department of Clinical Laboratory， Dongguan Traditional Chinese Medicine Hospital， Guangdong， Dongguan 523000， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation between thyroid function and clinical staging of the patients with type II diabetic nephropathy （DN）. Methods This study was designed as a retrospective case-control study. The patients who were treated at Department of Endocrinology and Department of Health Checkup of Dongguan Traditional Chinese Medicine Hospital from January 2021 to February 2021 were selected as the subjects of research.25 patients with simple diabetes mellitus （the SDM group） and 50 patients with DN （the microalbumin uria group and the massive albuminuria group， each with 25 patients） were selected from Department of Endocrinology.25 healthy volunteers matched with the patients with DM in gender and age were selected from Department of Health Checkup as the control group. The height and weight of the subjects were measured， and their serum creatinine， random microalbumin， 24-h microalbumin， urine creatinine， cystatin C， thyroid stimulating hormone （TSH）， free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4） were collected， and urine albumin-to- creatinine ratio （UACR）， urinary albumin excretion rate （UAER） and estimated glomerular filtration rate （eGFR） were calculated. Results Compared with the SDM group， the DN groups had higher TSH levels and lower FT3 levels （both， P <0.05）. Spearman correlation analysis showed that in the DN groups TSH was positively correlated with serum creatinine， urine creatinine， cystatin C， UACR and UAER （both， P <0.05） and negatively correlated with eGFR （P <0.001）; FT3 and FT4 were positively correlated with serum creatinine， UCAR and eGFR （both， P <0.05）， and the differences were statistically significant. Conclusion High level TSH and low level FT3 can be seen in the DN groups. In the future， prospective studies will be needed to confirm the correlation between subclinical hypothyroidism and DN.

[Key words] Diabetic nephropathy; Thyroid stimulating hormone; Case-control study; Estimated glomerular filtration rate

糖尿病腎病是終末期腎病的主要原因[1]。以前認(rèn)為腎臟受累通常發(fā)生在糖尿病發(fā)病10年后，但最近的研究表明，早在糖尿病發(fā)病初期已觀察到腎損傷，腎小管間質(zhì)損傷在早期糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[2]。甲狀腺激素對(duì)于新陳代謝和能量穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，并參與胰島素作用和葡萄糖調(diào)節(jié)。早前的研究表明，糖尿病患者的甲狀腺疾病患病率高于非糖尿病患者，且在2型糖尿病（type 2 diabetic mellitus，T2DM）患者中觀察到明顯的甲狀腺功能減退癥[3]，高水平促甲狀腺激素（thyroid- stimulating hormone， TSH）和低水平的游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine， FT3）與較高的慢性腎病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[4]。為明確 TSH、FT3與糖尿病腎病的關(guān)系及臨床分期相關(guān)性，東莞市中醫(yī)院對(duì)糖尿病患者檢測(cè)了甲狀腺的生物標(biāo)志物，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究在東莞市中醫(yī)醫(yī)院進(jìn)行，根據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]的標(biāo)準(zhǔn)，納入2021年1—2月在東莞市中醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的糖尿病患者，病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有典型糖尿病癥狀（煩渴多飲、多尿、多食、不明原因的體重下降）且隨機(jī)靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L;②空腹靜脈血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L;③ OGTT 葡萄糖負(fù)荷后2 h 血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L 的糖尿病患者。其中25例尿白蛋白肌酐比（urinary albumin creatinine ratio，UACR <30 mg/g）定義為單純糖尿病組（尿白蛋白正常），25例微量白蛋白尿組（UACR ≥30 mg/g）和25例大量白蛋白尿組（UACR >300 mg/g），微量白蛋白尿亞組和大量白蛋白尿亞組的歸類為糖尿病腎病組。單純糖尿病患者平均年齡（65.72±8.61）歲，其中男14例，女11例;微量白蛋白尿患者平均年齡（65.08±9.54）歲，其中男18例，女7例;大量白蛋白尿患者平均年齡（66.00±8.64）歲，其中男14例，女11例。從體檢科選擇與糖尿病患者的性別和年齡相匹配的25例健康志愿者作為對(duì)照組。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：到我院進(jìn)行健康體檢，經(jīng) OGTT 試驗(yàn)排除糖尿病、無(wú)其他慢性腎病的健康志愿者。對(duì)照組的平均年齡（66.44±7.19）歲，其中男12例，女13例。

排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病腎病除外的急慢性腎病、腎功能不全、急性感染、手術(shù)等應(yīng)激反應(yīng)人員。

1.2方法

晨起空腹采血5 ml，離心后檢測(cè)研究對(duì)象的血肌酐、胱抑素 C、TSH、FT3和游離甲狀腺素（FT4）。留取晨尿和24 h 尿，檢測(cè)尿液肌酐、微量白蛋白和24 h 微量白蛋白，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果計(jì)算尿清蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、UACR 以及預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtrationrate，eGFR），計(jì)算公式如下：eGFR=175×血肌酐-1.234×年齡-0.179（女性×0.79）。血肌酐和尿肌酐均采用肌氨酸氧化酶法，胱抑素 C 采用膠乳免疫比濁法微量白蛋白采用免疫投射比濁法進(jìn)行檢測(cè)，儀器均為貝克曼庫(kù)爾特公司的全自動(dòng)生化分析儀 AU5800; TSH、FT3和 FT4均采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)，儀器均為深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司的全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀 MAGNUM X8。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件 SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)4個(gè)亞組（對(duì)照組、單純糖尿病組、糖尿病腎病的微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組）連續(xù)型數(shù)據(jù)變量，使用 F 檢驗(yàn)檢測(cè)數(shù)據(jù)的方差齊性，若 P >0.10，則認(rèn)為數(shù)據(jù)方差齊，使用 ONEWAY-ANOVA 方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算 F 值和 P 值，再使用 SNK 法對(duì)兩兩數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，數(shù)據(jù)用（x ±s）表示。對(duì)于方差不齊的數(shù)據(jù)，則使用非參數(shù) Kruskal Wallis H 檢驗(yàn)進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)用 M （ P25，P75）表示。對(duì)分類變量，使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析比較。用 Spearman 相關(guān)分析檢測(cè)糖尿病腎病相關(guān)指標(biāo)與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性。 P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1糖尿病亞組與對(duì)照組的臨床特征與實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較

對(duì)照組與單純糖尿病組、微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組的性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P >0.05）。單純糖尿病組、微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組的血肌酐、微量白蛋白、UACR、 UAER、TSH 均顯著高于對(duì)照組，而 eGFR 和 FT3則顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P <0.05）。微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組的血肌酐、微量白蛋白、UACR、UAER、TSH 均顯著高于單純糖尿病組，而 eGFR 則顯著低于單純糖尿病組，大量白蛋白尿組的 FT3顯著低于單純糖尿病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P <0.05），大量白蛋白尿組的血肌酐、微量白蛋白、UACR、UAER、TSH 均顯著高于微量白蛋白尿組，而 eGFR 和 FT3則顯著低于微量白蛋白尿組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P <0.05），見(jiàn)表1。

2.2糖尿病亞組甲功與腎功生物標(biāo)志物的比較

將微量白蛋白尿亞組和大量白蛋白尿亞組合并為糖尿病腎病組，與單純糖尿病組的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，單純糖尿病組的 TSH、FT4與血肌酐、尿肌酐、eGFR、UACR 和 UAER 無(wú)明顯相關(guān)性，F(xiàn)T3與血肌酐、尿肌酐、eGFR 和 UAER 無(wú)明顯相關(guān)性，但FT3與 UACR 呈負(fù)相關(guān)（P=0.018）。在糖尿病腎病組， TSH 與血清肌酐、尿肌酐、胱抑素 C、UACR 和UAER 呈正相關(guān)（均 P <0.05），與 eGFR 呈負(fù)相關(guān)（ P <0.001）;FT3和 FT4與血肌酐、UACR 和 eGFR 均呈正相關(guān)（均 P <0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

3討論

內(nèi)分泌、代謝性疾病的發(fā)病潛在機(jī)制歷來(lái)是科研工作者聚焦的熱點(diǎn)之一。目前中國(guó)成人2型糖尿病的患病率呈現(xiàn)加速上升趨勢(shì)，其合并癥的發(fā)病率和病死率隨之增加，預(yù)估的糖尿病腎病患病率正從15%上升至25%[6]。由于糖尿病腎病是目前已知的腎功能衰竭的主要原因之一，而甲狀腺激素是影響機(jī)體代謝的重要因素之一，因此甲狀腺功能障礙與糖尿病以及糖尿病腎病之間的關(guān)聯(lián)是內(nèi)分泌臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)。甲狀腺激素參與調(diào)節(jié)腎血流動(dòng)力學(xué)和腎小球?yàn)V過(guò)，并通過(guò)對(duì)心排血量、腎血管功能和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的影響血肌酐水平和腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerularfiltration rate，GFR）[7]。甲狀腺激素主要通過(guò)增加 Na+-k+-/ATP 酶活性和腎小管鉀滲透性來(lái)影響近曲小管的鈉離子重吸收[8]。另一方面，慢性腎臟疾病通過(guò)下丘腦-垂體-甲狀腺軸和外周代謝影響甲狀腺激素的合成[7]。上述的雙重反饋調(diào)節(jié)顯示出甲狀腺激素與慢性腎病之間存在復(fù)雜的相互作用。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，慢性腎病患者普遍存在甲狀腺功能障礙，包括亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism， SCH）和低 FT3綜合征[8-9]。

已有較多文獻(xiàn)報(bào)道了甲狀腺功能障礙與腎臟疾病患病的關(guān)聯(lián)性，如韓國(guó)的一項(xiàng)大型前瞻性研究表明，正常至低水平的 FT3和正常至高水平的 TSH 均可增加慢性腎臟疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[10]。已有研究發(fā)現(xiàn) TSH 與 eGFR 呈負(fù)相關(guān)[11]。此外，甲狀腺功能障礙的發(fā)病情況在糖尿病患者中較為常見(jiàn)，如印度的研究顯示，14.1%的糖尿病患者存在亞臨床甲狀腺功能減退癥[12]。薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)了糖尿病患者的亞臨床甲狀腺功能減退癥與慢性腎病之間存在顯著相關(guān)性，亞臨床甲狀腺功能減退癥患者慢性腎臟病的患病風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)合并糖尿病腎病的患者高出0.8倍，且在正常 TSH 范圍內(nèi)，TSH ≥3.0μIU/ml 患者糖尿病腎病的患病率顯著升高（P=0.027）。隨著 TSH 水平增加，糖尿病腎病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加，呈現(xiàn)劑量反應(yīng)關(guān)系（TSH 每增加1 mIU/L，糖尿病腎病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加1.09倍）[13]。徐州醫(yī)科大學(xué)的研究結(jié)果顯示，SCH 與2型糖尿病患者的 UACR 升高有關(guān)[14]。更進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示，糖尿病腎病患者的 TSH 與 UACR 及血肌酐水平呈正相關(guān)，TSH 與 eGFR 呈負(fù)相關(guān)[15]。此與本研究的結(jié)果一致，本研究結(jié)果顯示，糖尿病患者的 TSH 水平顯著高于對(duì)照組，而 FT3低于對(duì)照組，進(jìn)一步的亞組分析結(jié)果顯示，糖尿病腎病組的 TSH 水平高于單純糖尿病組， FT3的結(jié)果則正好相反， FT3的水平在大量白蛋白尿組為最低。

本研究?jī)H對(duì)比了單純糖尿病與糖尿病腎病組及其與甲狀腺激素水平的相關(guān)性，未能詳細(xì)分析 SCH 與糖尿病腎病臨床分期的相關(guān)性，此為本研究的局限之處。

綜上所述，糖尿病患者體內(nèi) TSH 水平高于健康對(duì)照組， FT3水平低于對(duì)照組，且糖尿病腎病患者的 TSH 與血肌酐、eGFR 和尿白蛋白肌酐比呈現(xiàn)顯著相關(guān)性，后續(xù)需前瞻性隊(duì)列研究來(lái)證實(shí) TSH 及 FT3水平與腎功能是否存在劑量反應(yīng)關(guān)系，為提供糖尿病腎病合并甲狀腺功能異常性疾病的診治提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

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（收稿日期：2021-06-11）