基于文獻報道中醫(yī)古方治療前列腺癌的用藥分析

吳 威，李 楠，于長禾，張會永

1.珠?？萍紝W院，廣東 珠海 519041

2.遼寧中醫(yī)藥大學 中醫(yī)臟象理論及應用國家教育部重點實驗室，遼寧 沈陽 110847

3.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700

4.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032

前列腺癌是全世界男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的腫瘤之一。在美國成年男性人群中，前列腺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是第2位的癌癥死亡原因[1]。在我國，前列腺癌從30年前的罕見腫瘤、20年前的少見腫瘤，到如今已躍居我國男性惡性腫瘤發(fā)病率第6位，是近10年中發(fā)病率升高最快的常見腫瘤[2-3]。有數(shù)據(jù)顯示預計到2030年，前列腺癌將會成為我國男性癌癥死亡的第3大疾病[4]。前列腺癌患者早期表現(xiàn)出的臨床癥狀較少，80%患者在確診時已錯過最佳手術治療時機，內分泌治療是晚期前列腺癌的主要治療方法，但經過中位時間14～30個月后，幾乎所有病例均轉為雄激素非依賴性前列腺癌，進而發(fā)展為激素抵抗性前列腺癌[5]。中醫(yī)藥以其辨證論治的獨特優(yōu)勢，在治療腫瘤疾病方面有著悠久的歷史，中醫(yī)古方更是代代相傳沿用至今。近年來隨著我國對前列腺癌研究的深入，許多中醫(yī)專家對該疾病的治療有著獨到經驗，但尚未形成統(tǒng)一的辨證分型，根據(jù)前列腺癌的臨床表現(xiàn)，醫(yī)家公認其屬于中醫(yī)學中“淋證”“尿血”“癃閉”等疾病范疇，病機為本虛標實[6-8]。通過查閱中醫(yī)臨床運用古方辨證治療前列腺癌的相關文獻，發(fā)現(xiàn)有關古方治療前列腺癌的臨床研究數(shù)量有限，隨機對照研究大多沒有說明盲法的實施及失訪或脫落病例的記錄與分析，證據(jù)級別普遍偏低[9]，無法體現(xiàn)中醫(yī)古方治療前列腺癌應用情況的整體面貌。而中醫(yī)學的發(fā)展及經驗的傳承以臨床醫(yī)家作為載體，鑒于中醫(yī)古方治療前列腺癌的相關臨床研究現(xiàn)狀，將納入研究的文獻類型定位于名老中醫(yī)經驗介紹及臨床實際病例報道，將古方使用情況做詳盡的整理與分析，以期為開展古方治療前列腺癌的相關研究提供一些新的思路和啟示。

1 文獻檢索

中國全文期刊數(shù)據(jù)庫（CNKI）進入高級檢索頁面，文獻分類目錄選擇“中醫(yī)學”“中藥學”“中西醫(yī)結合”，以“前列腺癌”或“前列腺腫瘤”為檢索詞進行檢索，檢索項選為“主題”，時間不限，其余條件設為默認；中文期刊服務平臺（維普）進入高級檢索頁面，檢索項選擇“任意字段”，以“前列腺癌”“中醫(yī)藥”為檢索詞進行檢索；萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺進入高級檢索，文獻類型選擇期刊論文、會議論文、學位論文，以“前列腺癌”“中醫(yī)藥”為檢索詞進行檢索，檢索項選擇“全部”。對綜述類文獻的參考文獻進行溯源以提高文獻納入的全面性。檢索日期截至2020年7月4日。

將采用中醫(yī)或者中西醫(yī)結合治療前列腺癌或術后不良反應的醫(yī)家經驗和病例報道作為納入文獻，涉及方劑限定在有明確證型對應的古方。

2 文獻排除標準

（1）單純西醫(yī)治療或者與中藥治療前列腺癌無關的文獻；（2）非治療性文獻；（3）無明確證型；（4）經驗方或自擬方。

3 方證整理與統(tǒng)計分析

證型名稱根據(jù)《中醫(yī)診斷學》[10]和《中醫(yī)臨床診療術語國家標準（證候部分）》[11]做標準化整理，方劑按原名稱規(guī)范，如將生脈飲整理為生脈散，六味地黃湯、知柏地黃湯分別整理為六味地黃丸、知柏地黃丸，基本方含加減演變的按照原方錄入。方劑功能類別根據(jù)《方劑學》[12]整理。

用Excel編程建立數(shù)據(jù)庫，運用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件對證型和方劑進行頻數(shù)分布分析。運用Cytoscape軟件將古方-功能類別-證型的網絡圖進行可視化分析。

4 數(shù)據(jù)分析

4.1 數(shù)據(jù)整理及醫(yī)家介紹

CNKI中共檢索到1031篇文獻，萬方數(shù)據(jù)庫共檢索到1337篇文獻，維普數(shù)據(jù)庫檢索到660篇文獻，對3個數(shù)據(jù)庫檢索文獻進行去重后，共得到文獻2025篇，按照建立的納入標準嚴格篩選后共得到38篇醫(yī)家經驗介紹，14篇病例報道，文獻類型包括期刊論文、學位論文、會議論文。醫(yī)家專業(yè)背景、榮譽稱號等個人資料獲得途徑有中國醫(yī)藥信息查詢平臺、醫(yī)院官網專家介紹欄及已發(fā)表的文獻，整理結果見表1。

表1 醫(yī)家榮譽稱號及專業(yè)背景介紹 (醫(yī)家順序不分先后)Table 1 Introductions of doctors’ honorary titles and professional background (doctors in no particular order)

4.2 古方對應證型頻數(shù)分析

將納入文獻中的古方對應證型規(guī)范整理后得到34種，頻數(shù)分析結果見表2，實證中以濕熱蘊結證為多見，頻率為10.7%，其次是瘀血內阻證，頻率為8.4%，證候要素涉及濕、熱、痰、瘀、毒。若排除濕熱蘊結證和瘀血內阻證，以肝腎陰虛證最為常見，頻率為8.4%，其次是氣血兩虛證、腎陽虛證、腎氣虛證，頻率分別為7.6%、6.9%、6.1%，病位主要在腎，涉及肝、脾、肺等。

4.3 常見證型對應古方使用情況

將表2中統(tǒng)計頻次大于3的證型結合古方應用情況整理見表3，結果表明用來治療前列腺癌濕熱蘊結證的古方有八正散、萆薢分清飲、萆薢勝濕湯、小薊飲子；肝腎陰虛證對應六味地黃丸、知柏地黃丸、杞菊地黃丸、滋水清肝飲、左歸丸、一貫煎、二至丸；瘀血內阻證對應失笑散、膈下逐瘀湯、抵當丸、血府逐瘀湯、桃仁紅花煎；氣血兩虛證對應十全大補湯、歸脾湯、八珍湯、圣愈湯；腎陽虛證對應真武湯、陽和湯和右歸丸等。同一首方劑可運用于多個證型的治療，如六味地黃丸加減可應用于肝腎陰虛證、腎氣虛證、腎陰虛證及脾腎兩虛證，血府逐瘀湯加減可應用于瘀血內阻證、痰瘀互結證、氣滯血瘀證等。

表2 古方對應證型頻數(shù)分布情況Table 2 Frequency analysis of the syndromes related to the ancient prescriptions

表3 證型對應古方使用情況Table 3 The usage of the ancient prescriptions related to the syndromes

4.4 古方使用情況頻數(shù)分析

經過整理，共得到64種古方，頻數(shù)分析結果表明現(xiàn)階段臨床上中醫(yī)辨治前列腺癌最常用的古方為六味地黃丸，頻率8.3%，其次是八正散7.7%、知柏地黃丸5.9%、腎氣丸4.1%、四君子湯4.1%、右歸丸3.6%等。當歸貝母苦參丸、大黃蟄蟲丸、甘草瀉心湯、桂枝加桂湯、薯蕷丸、小柴胡湯等經方的使用率較低，頻數(shù)為1，頻率為0.6%，見表4。

4.5 古方功能類別頻數(shù)分析

將方劑按照功能分類整理后發(fā)現(xiàn)以補益劑、祛濕劑、理血劑為主。補益劑中補陰劑的使用率最高，為21.6%，其次是補氣劑，頻率為12.6%。祛濕劑中的清熱祛濕劑和理血劑中的活血祛瘀劑也有較高的使用頻率，分別達到12.0%、11.4%，詳見表5及圖1。（未在《方劑學》[12]中明確記載的古方有滋腎通關丸、添精補髓丹、當歸貝母苦參丸和大補元煎，根據(jù)表1醫(yī)家經驗對應證型將其分別歸類于清熱祛濕劑、陰陽并補劑、清熱祛濕劑、補陽劑。）

4.6 古方-功能類別-證型網絡分析

應用Cytoscape軟件對古方-功能類別-證型的復雜網絡關系進行可視化分析（圖2），藍色節(jié)點代表古方的功能類別，紅色節(jié)點代表古方對應證型，粉色節(jié)點代表的古方分布在網絡圖中最外側。對古方-功能類別-證型網絡進行分析后，分別對古方、功能類別以及對應證型在網絡中按度值大小進行排列，節(jié)點越大度值越高。度值代表網絡中某節(jié)點與其他節(jié)點的關聯(lián)情況，進而反映其在網絡中的重要程度。結果表明古方功能類別以補益劑為主，其次是祛濕劑、理血劑等。六味地黃丸在網絡中有最高的關聯(lián)程度，其次是四君子湯、知柏地黃丸、腎氣丸等。方劑對應證型分布主要集中在肝腎陰虛證、瘀血內阻證、濕熱下注證等。

表4 古方使用情況頻數(shù)分析Table 4 Frequency analysis of the usage of ancient prescriptions

表5 古方功能類別頻數(shù)分析Table 5 Frequency analysis of the functional categories on the ancient prescriptions

5 結語

中醫(yī)古方是千百年來中華民族和疾病作斗爭的智慧結晶，對解決現(xiàn)代疾病有重要的指導意義。本研究基于文獻報道，整理分析中醫(yī)臨床醫(yī)家辨證治療前列腺癌的古方今用情況，共納入38篇醫(yī)家經驗及14篇病例報道，涉及醫(yī)家大多從事泌尿科、男科及腫瘤科，且有豐富的臨床工作經驗，這些醫(yī)家的經驗總結對前列腺癌的治療及相關研究有極高的借鑒價值。

圖1 古方功能類別頻數(shù)分析Fig.1 Frequency analysis of the functional categories on the ancient prescriptions

圖2 方劑-功能類別-證型網絡圖Fig.2 Network of prescription-functional category-syndrome type

通過整理古方對應證型情況，發(fā)現(xiàn)實證中濕熱蘊結證最為常見，其次是瘀血內阻證，虛證中以肝腎陰虛證，病位主要在腎。有學者采用前瞻性研究，對120例前列腺癌患者進行臨床調查，發(fā)現(xiàn)證型分布屬于脾腎陽虛證、濕熱蘊結證、痰瘀閉阻證居多，大部分為偏頗體質，其中濕熱質患者最多[64]，提示本身濕熱體質的老年男性更容易患病。根據(jù)“腎藏精，主生殖，開竅于前后二陰”這一理論及前列腺的解剖位置和功能，“前列腺由腎所主，居于下焦”的觀點也被臨床醫(yī)家肯定[24]。證型頻數(shù)分析結果發(fā)現(xiàn)不均勻分布的現(xiàn)象，肺腎陰虛證、肺脾氣虛證、心腎不交證的頻數(shù)為1，這是由于前列腺癌的發(fā)展過程中病位由腎波及其他臟腑，因此有了相應的辨證論治。前列腺癌經過相關內分泌或根治性治療以及放化療后容易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，包括五心煩熱、口干咽燥、疲乏倦怠等陰虛火旺證的表現(xiàn)，甚或自汗盜汗等營衛(wèi)不和的證候特點，因此古方整理不僅限定在前列腺癌的主證，還包括兼證及合并證。對于證型名稱的規(guī)范，筆者根據(jù)國家標準診療術語結合納入古方情況將其整理以便統(tǒng)計分析，例如將肝腎虧虛，癌毒內蘊證對應六味地黃丸加減整理為肝腎陰虛證對應六味地黃丸，血瘀毒結證、瘀毒阻滯證統(tǒng)一整理為瘀血內阻證，這難免導致“毒”這一證候要素在結果展示中存在一定程度上的缺失。

古方頻數(shù)分析結果表明現(xiàn)階段六味地黃丸在前列腺癌的臨床治療中被較多醫(yī)家使用，方證對應發(fā)現(xiàn)此方加減可廣泛應用于腎氣虛、腎陰虛、肝腎陰虛及脾腎陽虛證前列腺癌患者的治療。六味地黃丸是滋補肝腎的基礎方，主要證候由2部分構成，一是腎陰虛、腎精不足，另有陰不制陽的虛熱內擾，常用于以腎陰虛為主的下焦證，消渴等病癥的治療[65]。無論在藥理作用還是在臨床研究方面，六味地黃丸都對防治腫瘤發(fā)揮了重要作用，具體表現(xiàn)在抑制炎癥反應、調節(jié)免疫力，抑制原癌基因增強抗癌基因的表達，防止癌前病變、對化療減毒增效、減輕內分泌治療的不良反應等[66]。相關研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸加味聯(lián)合內分泌治療能降低前列腺癌患者的腫瘤標志物水平、縮小瘤體、延長患者生存期并改善生活質量[67-69]。

此外，八正散、知柏地黃丸、腎氣丸、四君子湯有著較高的使用率。相關研究表明知柏地黃丸聯(lián)合內分泌治療相比單純西醫(yī)治療前列腺癌有更佳的療效，表現(xiàn)在改善中醫(yī)證候評分，減少不良反應的發(fā)生，延長患者的生存時間等[70-74]。而腎氣丸能顯著改善前列腺癌患者的下尿路癥狀進而提高患者的生存質量[75]。值得注意的是，研究表明補腎中藥具有雄激素樣或促雄激素樣作用，能直接或間接作用于睪丸的間質細胞刺激睪酮分泌，而高睪酮水平能加重病情，甚則增加前列腺癌患者的心血管事件的風險[76]。部分醫(yī)家基于“慎用補腎藥”的臨床實際，提出治療激素抵抗性前列腺癌“補脾可以代替補腎”“扶正即是祛邪”的理論，在經典補氣方四君子湯的基礎上，加用陳皮、半夏以健脾燥濕，降氣化痰，取六君子湯方義加減治療晚期前列腺癌患者，藥理學研究發(fā)現(xiàn)六君子湯方中人參、茯苓、白術、甘草、陳皮、半夏皆有抗腫瘤的作用機制，而四君子湯可通過靶向PTGS2基因加強表達，從而逆轉前列腺癌的發(fā)展[36,77]。另有學者以隨機對照的方法開展了調理脾胃法治療晚期前列腺癌的臨床研究，發(fā)現(xiàn)通過調理脾胃能顯著改善激素抵抗性前列腺癌患者的生活質量，提高卡式評分、改善排尿癥狀、疼痛癥狀和軀體功能，延緩前列腺特異抗原增長速度[78]。此外，古方頻數(shù)分析結果僅代表使用率的高低，并不能用來評價療效，本研究中當歸貝母苦參丸的使用頻次為1，但已有相關研究表明其可以通過抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，抑制遷移以及抑制腫瘤血管生成等多方面發(fā)揮抗腫瘤作用[79]。

對古方功能分類整理后發(fā)現(xiàn)歸屬補益劑最多，其次以祛濕劑和理血劑為主，以清熱祛濕劑、活血化瘀劑為多見，說明腫瘤疾病往往耗傷人體正氣，病情發(fā)展過程中易耗氣傷血導致津液代謝異常，而變生痰、濕、瘀、毒等病理產物，這為臨床治療前列腺癌以補虛為本，輔以清熱祛濕、活血化瘀的治療方法提供科學依據(jù)。更有歸屬于理氣劑的天臺烏藥散、金鈴子散，祛痰劑中的溫膽湯、二陳湯等，這些方劑的運用不局限在前列腺癌這一種疾病，只要疾病發(fā)展過程中出現(xiàn)氣血兩虛、氣滯血瘀、痰濁等證候即可隨證加減應用。古方-功能類別-證型的復雜網絡可視化的結果表明在前列腺癌的古方應用中，以補益劑為主，其中六味地黃丸與不同證型的關聯(lián)程度最高，其次有四君子湯、知柏地黃丸、腎氣丸等，說明這些方劑適應證的分布更為廣泛。

方劑頻數(shù)分析、功能分類以及網絡關聯(lián)度的結果與證型頻數(shù)分析結果有所差異，但并不沖突，根據(jù)表2和表3的結果聯(lián)合分析，濕熱蘊結證的頻次最高是由于對應古方八正散、萆薢分清飲、萆薢勝濕湯及小薊飲子的總體使用頻率較高，而六味地黃丸加減可應用于肝腎陰虛證、腎氣虛證、腎陰虛證及脾腎兩虛證等多個證型，故此方在現(xiàn)階段前列腺癌的治療中有最高的使用頻率，且在網絡圖中與不同證型有著最高的關聯(lián)度，結合古方功能分類以補益劑為主的結果，更能體現(xiàn)出前列腺癌的病機特點為虛實夾雜。

本研究基于中醫(yī)學辨證論治的特色對古方進行篩選，是理、法、方、藥在臨床上的具體應用的總結，但應有一些不足之處，如在篩選文獻過程中發(fā)現(xiàn)一些醫(yī)家應用自擬方藥治療前列腺癌并開展相關臨床研究[80-81]，這些經驗對前列腺癌的治療雖有一定借鑒價值，但自擬方的經驗亦來源于經典古方，在古方基礎上進行加減，故本研究對此類方劑未予錄入。綜上，本文通過對中醫(yī)古方治療前列腺癌臨床經驗的梳理和總結可為古方治療前列腺癌現(xiàn)代臨床應用提供一定參考和指導，對于前列腺癌的治療，筆者認為臨床仍需開展大樣本和嚴謹?shù)呐R床試驗作為療效判定的依據(jù)，并聯(lián)合運用現(xiàn)代分子生物學研究方法，探究其藥效學機制，以期為經典古方治療前列腺癌的臨床應用提供更全面的科學依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突