肺移植術(shù)后排斥反應的影像學檢查方法現(xiàn)狀及展望

徐琳 嚴浩吉 王俊杰 唐宏濤 李偲涵 陳婷婷 張涵 付思怡 田東

肺移植是臨床治療終末期肺病的有效方法，全球每年約有4 600例患者接受肺移植，術(shù)后1年和3年生存率分別為84.8%和70.3%[1]。我國肺移植手術(shù)量呈逐年上升趨勢，截止至2019年12月31日，中國每年超過400例患者接受肺移植，術(shù)后1年和3年生存率分別為70.11%和61.16%[1-2]。隨著肺移植手術(shù)及術(shù)后管理技術(shù)的發(fā)展與完善，受者術(shù)后早期預后明顯改善，但其生活質(zhì)量及遠期生存仍無明顯提升[3]。究其原因，肺移植術(shù)后排斥反應是影響受者預后的主要因素，主要包括急性排斥反應（acute rejection，AR）和以慢性移植肺功能障礙（chronic lung allograft dysfunction，CLAD）為表現(xiàn)的慢性排斥反應。約有28%的肺移植受者會在術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生AR，50%的受者在術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生CLAD，而10年后CLAD的發(fā)生率約為75%[4]。早期診斷排斥反應是改善肺移植受者遠期生存的關鍵。目前，經(jīng)支氣管鏡肺活組織檢查（活檢）是診斷肺移植術(shù)后排斥反應的金標準，但存在采樣誤差且為有創(chuàng)檢查。因此，尋找準確且無創(chuàng)的排斥反應診斷方法至關重要。近年來，關于影像學檢查用于肺移植術(shù)后排斥反應的報道逐漸增多。通過影像學檢查早期監(jiān)測排斥反應可提高肺移植受者生存質(zhì)量并降低病死率。本文通過復習既往文獻，對肺移植術(shù)后AR和CLAD的影像學檢查方法進行綜述，為各種影像學方式在檢測肺移植術(shù)后排斥反應中的應用提供理論依據(jù)，進而提高肺移植受者預后及生活質(zhì)量。

1 肺移植術(shù)后排斥反應的臨床特征

肺移植術(shù)后排斥反應是肺移植受者對同種異體移植肺抗原發(fā)生的細胞和（或）體液免疫反應，可導致移植肺失功，主要包括AR和以CLAD為表現(xiàn)的慢性排斥反應[5]。AR多見于肺移植術(shù)后早期，表現(xiàn)為無癥狀或發(fā)熱、呼吸困難、胸悶氣急、胸痛等非特異性癥狀。AR的發(fā)生和嚴重程度是導致CLAD的主要危險因素，AR的發(fā)生預示著排斥反應增強以及遠期預后惡化[6]。CLAD主要分為以慢性小氣道阻塞性改變?yōu)樘卣鞯拈]塞性細支氣管炎綜合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）和以限制性通氣障礙、周邊肺纖維化改變?yōu)樘卣鞯南拗菩砸浦卜尉C合征（restrictive allograft syndrome，RAS），其中BOS和RAS分別占70%～85%、25%～35%，診斷為BOS和RAS后，受者中位生存期分別為3～5年、6～18個月[7]。

2 肺移植術(shù)后排斥反應的影像學檢查

目前已報道的影像學檢查手段較多，包括胸部X線、CT、MRI、正電子發(fā)射計算機體層顯像儀（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）、超聲等，不同的檢查方式在診斷肺移植術(shù)后排斥反應中各有利弊（表1）。

表1 肺移植術(shù)后排斥反應影像學檢查方法Table 1 Imaging methods of rejection after lung transplantation

2.1 胸部X線檢查

胸部X線檢查是肺移植術(shù)后隨訪的重要檢查手段之一，其操作簡單、成本較低，對肺移植術(shù)后排斥反應的早期篩查具有一定意義。AR受者的X線胸片表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖細的網(wǎng)格影、肺段實變和肺門周圍實變影。早期CLAD受者的X線胸片表現(xiàn)正常，隨著CLAD加重，其X線胸片表現(xiàn)為肺血管紋理減少，亞段肺不張，晚期CLAD受者的X線胸片可觀察到不規(guī)則及不透明區(qū)域增加。Bergin等[8]分析X線胸片結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AR受者間隔線增厚和胸腔積液增加，不伴有心臟大小或血管蒂寬度增加及血管重分布，其靈敏度、特異度、準確率分別為0.68、0.90、83%。但該研究僅納入83例受者，樣本量較小，這一結(jié)果需要更多數(shù)據(jù)佐證。同時，肺移植術(shù)后排斥反應的X線胸片表現(xiàn)與其他疾病相似，且X線胸片密度分辨率較低，導致其對肺移植術(shù)后排斥反應的診斷效果不佳。Kundu等[9]對25例肺移植受者行經(jīng)支氣管鏡活檢，在確診為AR的病例中僅有50%左右的受者X線胸片表現(xiàn)異常，表明胸部X線檢查診斷AR的價值有限。

胸部X線檢查診斷肺移植術(shù)后排斥反應效果不佳，不是一種理想的診斷方法，但其可用于肺移植術(shù)后早期排斥反應的輔助篩查。

2.2 CT檢查

CT密度分辨率較高、顯示人體解剖結(jié)構(gòu)能力強，在肺移植術(shù)后排斥反應的臨床診斷方面應用廣泛，是肺移植術(shù)后隨訪的重要診斷工具。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，螺旋CT、多排CT、定量CT、高分辨率CT的出現(xiàn)進一步提高了CT的診斷價值。

AR在高分辨率CT圖像中表現(xiàn)為肺部磨玻璃影及小葉間隔增厚，其靈敏度、特異度分別為0.500、0.975，準確率高達89.6%[10]。Gotway等[11]回顧性分析64例肺移植受者的低劑量薄層CT掃描結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其診斷AR的靈敏度、特異度分別為0.35、0.73，準確率僅為53%。Di Piazza等[12]通過多因素回歸分析78例肺移植受者的CT掃描與組織學診斷結(jié)果，發(fā)現(xiàn)CT檢查結(jié)果與肺移植術(shù)后AR無相關性。CT檢查診斷AR的準確性仍存在爭議，未來需要更多數(shù)據(jù)以探討其應用價值。

CT檢查在早期預測CLAD方面具有積極意義。Horie等[13]對137例肺移植受者進行支氣管鏡、肺功能和定量胸部CT（quantitative chest CT，QCT）檢查，結(jié)果顯示CT掃描的定量密度指標（quantitative density metrics，QDM）預測CLAD的受試者工作特 征（receiver operating characteristic，ROC） 曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.63，合并分析QDM、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1）及毛玻璃樣不透明影后AUC增加到0.74，即在FEV1下降早期，QCT得到的QDM可預測肺移植術(shù)后CLAD。通過受者的CT檢查結(jié)果可區(qū)分BOS和RAS。BOS受者的CT圖像顯示肺體積和肺密度的縱向變化明顯，隨著肺的膨脹，肺體積增大，肺密度減小，且伴有細支氣管空氣潴留支氣管擴張，RAS受者的CT表現(xiàn)為肺間質(zhì)毛玻璃結(jié)節(jié)、蜂窩狀改變和小葉間隔增厚[14-15]。此外，CT還可引導支氣管鏡檢查、經(jīng)支氣管活檢和支氣管肺泡灌洗，有助于及時診斷肺移植術(shù)后CLAD[16]。Philippot等[17]回顧性分析51例肺移植受者的資料發(fā)現(xiàn)，CT評分和CT體積測量能比肺功能檢測更早識別或預測肺移植術(shù)后RAS的發(fā)生。CT在肺移植術(shù)后CLAD方面的應用價值高于AR，運用機器學習算法可進一步提高定量CT指標預測CLAD發(fā)病的能力，進而優(yōu)化肺移植受者的療效[18]。CT在預測肺移植術(shù)后CLAD方面具有一定價值，但其診斷AR的準確性仍存在爭議。

2.3 MRI檢查

MRI具有高分辨率、高清晰度以及多參數(shù)成像與多方位掃描等優(yōu)勢，但高昂的價格限制了其在臨床上的應用。Guo等[19]通過MRI測量小鼠肺體積、肺實質(zhì)信號和肺順應性，證明縱向MRI可監(jiān)測肺移植術(shù)后排斥反應。Kanno等[20]于2000年首次提出MRI結(jié)合超小超順磁性氧化鐵（ultra-small superparamagnetic iron oxide，USPIO）納米顆?？捎糜谠\斷肺移植術(shù)后AR，但USPIO納米顆粒主要由巨噬細胞攝取，感染和排斥反應均涉及巨噬細胞，尚不清楚該技術(shù)能否區(qū)分感染和排斥反應，因此該研究存在一定局限性。由于正常肺組織與病變肺組織的弛豫特性不同，超短回波時間MRI序列可較清晰地顯示肺移植術(shù)后AR引起的變化[21]。一項動物研究表明，超短回波時間MRI序列可用于區(qū)分肺移植術(shù)后原發(fā)性移植物功能障礙和AR[22]。

同時，MRI檢查也可作為診斷肺移植術(shù)后CLAD的輔助手段，具有較高的準確性。Moher Alsady等[23]回顧性分析62例肺移植受者的MRI掃描結(jié)果，發(fā)現(xiàn)MRI掃描得到的肺通氣動力學參數(shù)及區(qū)域異質(zhì)性對診斷肺移植術(shù)后早期CLAD較敏感。此外，MRI還可利用肺內(nèi)氧分壓的不同診斷BOS及評估BOS分期[24]。Voskrebenzev等[25]評估62例肺移植受者的傅里葉分解 MRI（Fourier decomposition MRI，F(xiàn)D-MRI）參數(shù)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D-MRI在診斷和評估雙肺移植術(shù)后CLAD方面展示出較大潛力。FD-MRI可在正常呼吸期間快速采集圖像以提取通氣和灌注相關信息，便于計算區(qū)域通氣變化。該研究表明FD-MRI對CLAD的預后價值較高，后續(xù)可采用大樣本量前瞻性研究進一步驗證該技術(shù)在CLAD方面的應用價值。因此，MRI可較胸部X線和CT更早、更精確地反映肺移植術(shù)后排斥反應[26]。

2.4 PET/CT檢查

近年來，正電子發(fā)射體層儀（positron emission tomography，PET）作為目前唯一用解剖形態(tài)方式進行功能、代謝和體層顯像的技術(shù)被廣泛運用于臨床診療過程，但其無法精確定位病灶。為提高病灶定位的準確性，以達到更好的鑒別和定位，同時縮短圖像采集時間，將PET功能成像與CT解剖成像同機融合為PET/CT[27]。18F-氟代脫氧葡萄糖（18F- fluorodeoxyglucose，18F-FDG）是臨床中常用的葡萄糖代謝顯像劑，結(jié)合臨床全面分析及PET/CT檢查表現(xiàn)，有利于提高診斷的準確率，通常用于測定代謝活性、炎癥部位和監(jiān)測圍手術(shù)期的治療效果。目前，18F-FDG PET/CT檢查在其他（心臟、腎、肝）移植領域可用于排斥反應的早期預測或隨訪，但在肺移植方面的研究尚少。PET/CT檢查可通過18F-FDG局部標記快速鑒別感染及炎癥[28]。此外，采用18F-FDG PET檢查評估體內(nèi)中性粒細胞活性可區(qū)分肺移植術(shù)后感染及排斥反應[29]。通過18F-FDG PET/CT檢查無創(chuàng)鑒別排斥反應及感染，可減少肺移植受者支氣管活檢次數(shù)，改善其預后。

Chen等[30]通過18F-FDG PET檢測移植物中T細胞的18F-FDG攝取量，發(fā)現(xiàn)18F-FDG攝取量的增加往往伴隨AR的發(fā)生，即18F-FDG PET檢查可能有助于診斷AR。Verleden等[31]回顧性分析肺移植受者的PET/CT檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)RAS受者的18F-FDG攝取量明顯高于BOS受者。18F-FDG PET/CT檢查可無創(chuàng)鑒別肺移植術(shù)后BOS和RAS，其靈敏度和特異度分別為0.76、0.87。PET檢查在鑒別CLAD的兩個亞型方面展示出了其優(yōu)勢和潛力，且對AR的檢查也具有一定價值。

2.5 超聲檢查

肺部超聲檢查是一種重要的影像學診斷方法，其因易用性、實時性、便攜性和低成本等優(yōu)勢廣泛應用于臨床。超聲檢查可用于監(jiān)測心臟移植術(shù)后排斥反應的發(fā)生及評估排斥反應的分級（無、輕度、中度、重度），且可在肺移植術(shù)后早期檢測出肺部病理性并發(fā)癥，但其在肺移植術(shù)后排斥反應中的應用還不夠成熟[32]。Bensted等[33]分析165例肺移植受者的超聲檢查結(jié)果得出，超聲檢查診斷肺移植術(shù)后氣胸的靈敏度和特異度分別為0.75、0.93。此外，超聲檢查也可用于肺移植術(shù)后移植物功能的監(jiān)測和評估[34]。Narula等[35]前瞻性研究119例肺移植受者，結(jié)果顯示超聲檢查診斷AR的靈敏度為0.852，但特異度僅為0.250。超聲檢查診斷AR的靈敏度較高，但關于超聲檢查診斷肺移植術(shù)后CLAD的研究尚少。Davidsen等[36]結(jié)合高分辨CT、超聲檢查及肺部生理學特征診斷1例肺移植術(shù)后RAS，結(jié)果表明超聲檢查可作為診斷RAS的輔助手段。相對于CT和MRI等成像方式，超聲檢查無輻射，但由于肺部氣體干擾及肋骨遮擋，超聲檢查可能受限。超聲檢查可用于無創(chuàng)診斷AR，且靈敏度和陰性預測值較高，是診斷肺移植術(shù)后AR的輔助手段之一，但超聲檢查早期診斷肺移植術(shù)后CLAD的應用價值還需更多研究驗證。

3 小結(jié)與展望

目前，排斥反應仍是肺移植術(shù)后的主要并發(fā)癥之一，盡早診斷出排斥反應有利于改善肺移植受者的預后?；顧z是肺移植術(shù)后排斥反應的金標準，但其難度及風險較大，且頻繁活檢不利于受者術(shù)后恢復。雖然影像學檢查不能代替活檢，但其可作為診斷肺移植術(shù)后排斥反應的輔助手段。綜上所述，胸部X線、CT、MRI、PET/CT、超聲等影像學檢查可輔助其他檢查無創(chuàng)監(jiān)測肺移植術(shù)后排斥反應。應用計算機輔助的影像組學與機器學習方法將推動影像學檢查診斷向更精準的方向發(fā)展，從而提高診斷肺移植術(shù)后排斥反應的準確性，進一步推動肺移植的發(fā)展。