董智強，劉 偉，胡文穗，侯建榮，孫麗麗，吳雪霽，劉 遠

(廣州市疾病預(yù)防控制中心業(yè)務(wù)管理部，廣東 廣州 510440)

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的慢性傳染性疾病，是全世界十大致死因素之一，單一傳染性病原體致死的主要原因(排名高于人類免疫缺陷病毒感染/艾滋病)，對全球衛(wèi)生及經(jīng)濟發(fā)展造成巨大威脅[1-2]。2019年全球約有1 000萬新增結(jié)核病病例，其中兒童病例(<15歲)約占12%，作為全球結(jié)核病高負擔國家第二名的中國(僅次于印度)占8.4%[1]。兒童結(jié)核病發(fā)病情況不僅體現(xiàn)某地區(qū)近期結(jié)核病及疫情狀況，還可預(yù)測該地區(qū)遠期結(jié)核病疫情[3]，目前尚未見針對廣州市0～14歲兒童結(jié)核病發(fā)病情況的相關(guān)研究報道。本研究通過分析2006—2020年廣州市0～14歲兒童結(jié)核病發(fā)病數(shù)據(jù)，探索兒童結(jié)核病變化趨勢，為進一步制定相關(guān)防控措施提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2006—2020年廣州市0～14歲兒童肺結(jié)核發(fā)病數(shù)據(jù)以及相關(guān)人口信息來源于中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)的傳染病監(jiān)測子系統(tǒng)和基本信息系統(tǒng)。肺結(jié)核個案信息由各級各類醫(yī)療機構(gòu)通過“傳染病監(jiān)測系統(tǒng)”上報，并由市區(qū)傳染病防控機構(gòu)按照統(tǒng)一標準和原則對轄區(qū)內(nèi)報告病例逐一審核、查重、補報和訂正。0～14歲兒童肺結(jié)核患者按照年度發(fā)病時間和現(xiàn)住址為廣州篩選獲得，計算發(fā)病率的人口信息是由中國疾病預(yù)防控制中心每年從國家統(tǒng)計局獲得后導(dǎo)入“基本信息系統(tǒng)”，作為全國疾控機構(gòu)統(tǒng)一使用的標準人口數(shù)。

1.2 Joinpoint回歸模型 Joinpoint 回歸模型是由美國國立癌癥研究所腫瘤控制與人口科學部開發(fā)，其基本思想是將一個長期的變化趨勢通過模型擬合拆分成若干個有統(tǒng)計學意義的趨勢區(qū)段，并對每一個區(qū)段進行線性描述，Joinpoint回歸模型有線性模型和對數(shù)線性模型，分析以人群為基礎(chǔ)的發(fā)病率或死亡率通常選擇對數(shù)線性模型[4-5]。本研究以發(fā)病率(y)自然對數(shù)為應(yīng)變量，年份(x)為自變量建立回歸模型：

E[yixi|]=eβ0+β1xi+δ1(xi-τ1)++…+δk(xi-τk)+

式中，k為轉(zhuǎn)折點個數(shù)，τk表示未知轉(zhuǎn)折點，β1為回歸系數(shù)。當(xi-τk)>0時，(xi-τk)+=(xi-τk)，反之(xi-τk)+=0。同時計算發(fā)病率年度變化百分比(annual percent change， APC)和發(fā)病率平均年度變化百分比(average annual percent change，AAPC)及其95%置信區(qū)間(CI)。APC和AAPC計算公式分別為：

AAPC=(eΣwiβi/Σwi-1)×100

式中wi為各分段函數(shù)的區(qū)間年度，βi為各分段函數(shù)對應(yīng)的回歸系數(shù)。APC用于評價各個分段函數(shù)內(nèi)部變化趨勢，AAPC則用于評價多個分段函數(shù)全局平均變化趨勢。當總體連接點數(shù)為0(即全局只有一個分段函數(shù))時，APC與AAPC相同。當APC>0時表示發(fā)病率呈上升趨勢，反之則為下降趨勢。

1.3 相關(guān)分類標準 根據(jù)廣州市各區(qū)經(jīng)濟發(fā)展狀況，將所有病例分為城區(qū)和農(nóng)村2組；根據(jù)我國兒童入托入學年齡，將病例分為0～2歲(入托前)，3～5歲(托幼兒童)，6～9歲(小學低年級)以及10～14歲(小學高年級及初中)4組。

1.4 統(tǒng)計分析 應(yīng)用R3.6.3進行數(shù)據(jù)整理，對病例的三間分布進行統(tǒng)計分析，利用Joinpoint Regression Program 4.8.0.1軟件建立Joinpoint回歸模型，并計算APC與AAPC。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 總體流行狀況及變化趨勢 2006—2020年廣州市0～14歲兒童累計報告肺結(jié)核發(fā)病1 397例，占全人口肺結(jié)核報告發(fā)病例數(shù)的0.66%；男生761例，女生636例；中位周歲年齡11(4，14)歲，0～14歲兒童歷年報告發(fā)病數(shù)占報告發(fā)病總數(shù)百分比為0.44%～1.02%。年報告發(fā)病率由2006年的7.31/10萬降至2020年的2.90/10萬，其中男生發(fā)病率由7.73/10萬降至2.49/10萬，女生發(fā)病率由6.88/10萬降至3.43/10萬。Joinpoint回歸分析顯示，2006—2020年廣州市0～14歲兒童肺結(jié)核報告發(fā)病率無拐點(連接點)，總體呈下降趨勢(β=-0.04，t=4.71，P<0.01)，年均下降3.90%(AAPC=-3.90，95%CI：-5.64～-2.13，P<0.01)。男性(β=-0.05，t=4.87，P<0.01)和女性(β=-0.03，t=3.16，P<0.01)肺結(jié)核報告發(fā)病率與總體變化趨勢一致，男性年均下降速度(AAPC=-4.74，95%CI：-6.77～-2.66，P<0.01)較女性年均下降速度(AAPC=-2.86，95%CI：-4.78～-0.91，P<0.01)更快。見表1，圖1。

表1 2006—2020年廣州市0～14歲兒童肺結(jié)核報告發(fā)病情況Table 1 Reported incidence of PTB among children aged 0-14 years in Guangzhou City, 2006-2020

圖1 2006—2020年廣州市0～14歲不同性別兒童肺結(jié)核報告發(fā)病率變化趨勢Figure 1 Changing trend of reported incidence of PTB among different genders of children aged 0-14 years in Guangzhou City, 2006-2020

2.2 地區(qū)差異 Joinpoint回歸分析顯示， 2006—2020年廣州市0～14歲城區(qū)兒童肺結(jié)核報告發(fā)病率無拐點，呈明顯下降趨勢(β=-0.04，t=4.67，P<0.01)，由2006年的7.87/10萬降至2020年的3.83/10萬，年均下降4.14%(AAPC=-4.14，95%CI：-5.99～-2.24，P<0.01)；農(nóng)村兒童肺結(jié)核報告發(fā)病率為0.69/10萬～5.33/10萬，無明顯變化趨勢(β=-0.02，t=1.00，P=0.34)，但總體報告發(fā)病率略低于城區(qū)兒童。見圖2。

圖2 2006—2020年廣州市0～14歲兒童肺結(jié)核城區(qū)和農(nóng)村報告發(fā)病率變化趨勢Figure 2 Changing trend of urban and rural reported incidence of PTB among children aged 0-14 years in Guangzhou City, 2006-2020

2.3 年齡差異 Joinpoint回歸分析顯示，除10～14歲年齡組有2個連接點外，0～2歲、3～5歲以及6～9歲年齡組兒童均無拐點，肺結(jié)核報告發(fā)病率均呈明顯下降趨勢，年均下降百分比依次為8.87%、6.39%和6.48%。10～14歲組兒童肺結(jié)核報告發(fā)病率分別在2010、2013年出現(xiàn)2個連接點，對應(yīng)3個區(qū)段APC分別為-10.03%，22.64%和-4.50%，全局AAPC為-0.94%，3個區(qū)段及全局變化趨勢均無統(tǒng)計學意義。見圖3，表2。

圖3 2006—2020年廣州市0～14歲兒童不同年齡組肺結(jié)核報告發(fā)病率變化趨勢Figure 3 Changing trend of reported incidence of PTB among children in different age groups of 0-14 years in Guangzhou City, 2006-2020

表2 2006—2020年廣州市10～14歲兒童肺結(jié)核報告發(fā)病率Joinpoint分析結(jié)果Table 2 Joinpoint analysis results of reported incidence of PTB among children aged 10-14 in Guangzhou City, 2006-2020

3 討論

結(jié)核病是導(dǎo)致兒童死亡的重要原因之一[6]，兒童原發(fā)性肺結(jié)核可能會發(fā)展為成年人繼發(fā)性肺結(jié)核[7]。10歲以下兒童年齡越小越容易發(fā)生重癥結(jié)核病，從而導(dǎo)致病死率上升[3]。因此，做好兒童結(jié)核病的預(yù)防，不僅能保護兒童身體健康，減輕社會經(jīng)濟負擔，而且能維護社會穩(wěn)定。

本研究結(jié)果顯示， 2006—2020年廣州市0～14歲兒童肺結(jié)核報告發(fā)病率呈明顯下降趨勢，至2020年已降至2.90/10萬，低于四川省的9.35/10萬和陜西省的4.24/10萬，略高于浙江省的1.8/10萬[8-10]。肺結(jié)核報告發(fā)病率的下降可能主要與卡介苗接種有關(guān)，此外2004年12月傳染病防治法的修訂以及2005年在全國建立的結(jié)核病信息管理系統(tǒng)進一步加強結(jié)核病的管理可能對結(jié)核病的發(fā)生也起到一定的預(yù)防作用[11-12]。

2015年之前，男生肺結(jié)核報告發(fā)病率明顯高于女生，之后因男生肺結(jié)核報告發(fā)病率下降速度更快，至2019年已低于女生，與大部分研究[13-15]報道的男生高于女生的結(jié)果不完全一致。但也有研究表明，5歲以下兒童男生肺結(jié)核發(fā)病率高于女生，隨著年齡增大差異逐漸縮小，10～14歲女生報告發(fā)病率甚至反超男生[9, 16]，可能與激素水平以及性別傾向性有關(guān)，但具體原因有待進一步研究。

本組數(shù)據(jù)顯示，城市兒童肺結(jié)核報告發(fā)病率雖然下降速度較快，但仍明顯高于農(nóng)村兒童。一方面，可能是因為城區(qū)人口密集、外來人口眾多，導(dǎo)致兒童感染的風險升高；另一方面，本研究數(shù)據(jù)來源于醫(yī)院上報的報告發(fā)病率，可能與真實發(fā)病率相差甚遠，農(nóng)村兒童可能受家庭經(jīng)濟、父母意識以及醫(yī)療衛(wèi)生條件等各種因素的影響，存在大量未就診、誤診或漏診等現(xiàn)象。研究顯示，由于一些常見的結(jié)核病臨床癥狀在兒童結(jié)核病患者中并不常見[3, 17]，從而導(dǎo)致誤診、漏診頻發(fā)[18]，15歲以下兒童誤診、漏診率達40%，5歲以下兒童甚至高達69%[19]。

本研究結(jié)果顯示，除10～14歲年齡組兒童外，其他年齡組兒童肺結(jié)核報告發(fā)病率均呈明顯下降趨勢。0～2歲組和10～14歲組兒童報告發(fā)病率總體趨勢高于3～5歲組和6～9歲組，與相關(guān)報道[9, 11]結(jié)果基本一致，可能是因為0～2歲組兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善以及家庭內(nèi)密切接觸機會多而導(dǎo)致感染風險上升；而10～14歲組兒童報告發(fā)病率高可能與卡介苗保護力消退以及學習壓力增大、擁擠的校園生活環(huán)境(如住宿條件)有關(guān)[9, 11, 20-21]。2011年之前0～2歲組兒童報告發(fā)病率最高，2011年之后則是10～14歲組最高，可能與卡介苗接種率逐年上升，受保護的0～2歲兒童占比越來越大有關(guān)。

雖然本研究顯示，廣州市0～14歲兒童肺結(jié)核報告發(fā)病率呈明顯下降趨勢，但同時應(yīng)認識到受新型冠狀病毒肺炎大流行的影響，我國乃至在全球范圍原本用于結(jié)核病防控的人力、財力和其他資源或多或少轉(zhuǎn)到新型冠狀病毒肺炎防控工作，對結(jié)核病防控產(chǎn)生一定的影響。此外，鑒于疫情對經(jīng)濟的負面影響，會導(dǎo)致人均GDP和營養(yǎng)不良至少兩項結(jié)核病發(fā)病率的主要決定因素的惡化，世界衛(wèi)生組織預(yù)測，2020—2025年每年罹患結(jié)核病的人數(shù)可能會增加100萬以上[1]。

本研究的局限在于數(shù)據(jù)來源于中國疾病預(yù)防控制中心的傳染病報告信息管理系統(tǒng)，該數(shù)據(jù)是由醫(yī)院根據(jù)診斷結(jié)果進行上報，而非流行病學調(diào)查獲得，加之兒童肺結(jié)核癥狀不典型，故可能存在由于誤診、漏診等各種原因?qū)е碌穆﹫蟋F(xiàn)象。本研究中兒童結(jié)核病患病數(shù)僅占總?cè)丝诮Y(jié)核病患病數(shù)的0.44%～1.02%，遠低于WHO測算的我國兒童結(jié)核病患病數(shù)應(yīng)占總?cè)丝诮Y(jié)核病患病數(shù)的6%[22]，也在一定程度上印證了這一推測。此外，近年來隨著結(jié)核病防控工作的深入開展，病例更易早發(fā)現(xiàn)、早治療，也大大降低了兒童肺結(jié)核疫情的擴散風險。將來可以開展流行病學專項調(diào)查，進一步掌握本市兒童結(jié)核病真實患病率。