張帥 嚴(yán)正 宋魏 劉艷艷

患者男性，65 歲。既往有吸煙史10 余年，2017年11月無(wú)誘因開(kāi)始出現(xiàn)胸悶，伴咳嗽、咳痰，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸部CT 示：右肺下葉軟組織腫塊影（29 mm×50 mm），右側(cè)胸腔積液。予以胸腔置管引流胸水，胸水細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞。于2017年11月就診于鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，生化檢查及腫瘤標(biāo)志物均正常；全身影像檢查除右下肺占位及右側(cè)胸腔積液，未發(fā)現(xiàn)其他部位占位性病變。予胸腔穿刺置管引流胸水，胸水癌胚抗原165.80 ng/mL、CYFRA21-1 19.69 ng/mL。胸水沉渣包埋示：紅染無(wú)結(jié)構(gòu)物中見(jiàn)個(gè)別異型細(xì)胞。進(jìn)一步行右肺穿刺活檢，結(jié)果顯示淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)區(qū)見(jiàn)少量異型上皮細(xì)胞，細(xì)胞小至中等大小，不規(guī)則，胞質(zhì)稍疏松，核仁不明顯，細(xì)胞排列呈腺管狀，細(xì)胞有異型，核仁清晰。結(jié)合形態(tài)及免疫組織化學(xué)并經(jīng)過(guò)病理專家討論診斷為肺黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤（marginal zone lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue type，MALT-MZL）合并腺癌（圖1）。

圖1 MALT-MZL 合并腺癌

免疫組織化學(xué)示：CD20（+），Pax-5（+），CD3（?），CD5（?），CD21（FDC 網(wǎng)破壞），CD23（個(gè)別FDC 網(wǎng)+），κ（?），λ（?），Ki-67（癌巢約15%+），CD10（?），Bcl-2（+），Bcl-6（?），CyclinD1（約70%+），CK（+），CK7（+），TTF-1（+），NapsinA（+），P40（?），見(jiàn)圖2，3?；驒z測(cè)示：BCR 基因單克隆性重排陽(yáng)性，EGFR 基因、ALK 基因未見(jiàn)突變。于2017年12月給予順鉑胸腔灌注，聯(lián)合培美曲塞靜脈化療1 個(gè)周期。2018年1月至4月期間患者不規(guī)律返院，共接受培美曲塞+奈達(dá)鉑方案靜脈化療3 個(gè)周期。2 個(gè)周期治療后患者胸悶、咳嗽癥狀較前減輕，胸部CT 評(píng)價(jià)療效為疾病穩(wěn)定（圖4）。4個(gè)周期治療后患者未再返院。2019年3月隨訪時(shí)患者生存，2020年3月再次隨訪時(shí)已死亡，死亡時(shí)間不詳。

圖2 肺腺癌相關(guān)免疫組織化學(xué)（SP×200）

圖3 淋巴瘤相關(guān)免疫組織化學(xué)

圖4 2 個(gè)周期治療后胸部增強(qiáng)CT

小結(jié)MALT-MZL 的發(fā)病機(jī)制可能與炎癥抗原驅(qū)動(dòng)的慢性免疫刺激有關(guān)，已證實(shí)幽門(mén)螺旋桿菌（Helicobacter pylori，HP）和胃MALT-MZL 有較強(qiáng)的相關(guān)性[1]。HP 是目前公認(rèn)的胃MALT-MZL 和胃腺癌同時(shí)發(fā)生的原因之一。然而肺部的環(huán)境并不適合HP 的生存，Chanel 等[2]報(bào)道的肺MALT-MZL 合并肺腺癌病例報(bào)道中患者肺部腫瘤組織HP 檢測(cè)陰性。當(dāng)兩種惡性腫瘤位于不同解剖部位時(shí)，其同時(shí)發(fā)生可能并無(wú)必然聯(lián)系。本例患者的兩種腫瘤發(fā)生于同一個(gè)病灶內(nèi)，推測(cè)兩者的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性。關(guān)于肺MALT-MZL 與腺癌的同步發(fā)生機(jī)制，有報(bào)道推測(cè)與吸煙有關(guān)，包括既往報(bào)道及本例在內(nèi)的6例肺MALTMZL 合并肺腺癌患者中，4例有明確的長(zhǎng)期吸煙史[2-6]。另有研究表明融合基因API2-MALT1 的形成，以及與該基因相關(guān)的因子調(diào)控可能是肺MALT 淋巴瘤和腺癌發(fā)生發(fā)展的共同通路[4]。另外，Nakamura 等[7]報(bào)道的2例原發(fā)性同步胃腺癌與淋巴瘤相關(guān)的病例中發(fā)現(xiàn)了EBV 編碼的RNA，但上述6例中僅1例進(jìn)行了EBV 檢測(cè)[2]，結(jié)果是陰性。綜上所述，目前同步肺MALT-MZL 合并肺腺癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確。

原發(fā)性肺淋巴瘤發(fā)病中位年齡為68 歲，女性發(fā)病率稍高于男性，1/3 的患者可能與自身免疫性疾病有關(guān)[8]。肺癌和肺MALT 的臨床表現(xiàn)相近，多數(shù)以呼吸系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀。影像學(xué)方面，多數(shù)表現(xiàn)為肺內(nèi)的實(shí)性占位，伴或不伴肺門(mén)、縱隔淋巴結(jié)腫大及胸腔積液。故兩者在影像上難以鑒別。

肺MALT-MZL 合并肺腺癌屬于同時(shí)性多原發(fā)肺癌，為不同的組織學(xué)類型、分子遺傳學(xué)特征。肺MALT-MZL 典型病理特征包括腫瘤細(xì)胞由邊緣區(qū)B淋巴細(xì)胞組成，并形成淋巴濾泡克隆化、淋巴上皮樣病變[8]。典型免疫組織化學(xué)表型：CD20、CD79a、IgM呈強(qiáng)陽(yáng)性，可能表達(dá)Bcl-2，而CD5、CD10、CD23、CyclinD1 和Bcl-6 均為陰性，Ki-67 通常小于10%（殘留濾泡除外）[1]?？蓹z測(cè)出BCR 基因的單克隆重排，另外常伴有融合基因API2-MALT1、三倍體、t（1；14）（p22；q32）和t（14；18）（q32；q21）。肺腺癌在組織病理學(xué)方面的診斷難度不大，但合并肺MALT-MZL 時(shí)，容易出現(xiàn)漏診，需要病理醫(yī)師具備較高的診斷技巧和審慎的閱片態(tài)度，能敏銳發(fā)現(xiàn)異常區(qū)域，進(jìn)一步采用免疫組織化學(xué)、分子檢測(cè)等手段協(xié)助確認(rèn)。

同時(shí)性多原發(fā)肺癌的組織學(xué)不同，治療應(yīng)兼顧不同腫瘤的生物學(xué)行為。若病變范圍允許，首選外科手術(shù)。原發(fā)性肺MALT 發(fā)展緩慢，預(yù)后良好。對(duì)于病灶局限者，可選擇手術(shù)切除或放療，無(wú)癥狀患者可隨訪觀察。對(duì)于不能手術(shù)切除者可進(jìn)行化療或免疫治療。相對(duì)而言，肺癌發(fā)展更快且預(yù)后更差，早期以局部治療為主、全身治療為輔，晚期只能給予姑息性全身治療且多數(shù)患者生存時(shí)間較短。故肺MALT-MZL 合并肺腺癌時(shí)，關(guān)鍵在于針對(duì)肺癌的治療。