劉晨 張永磊 彭良群 馬飛 張占東 張斌 楊巍 花亞偉 徐淑寧 陳小兵 鄭小麗

胃癌是世界范圍內(nèi)常見惡性腫瘤之一，國內(nèi)新發(fā)胃癌患者僅次于肺癌、肝癌，其死亡率位居第3 位[1]。新輔助化療可明顯改善局部進展期胃癌患者（local advanced gastric cancer，LAGC）的預(yù)后，其療效得到越來越多研究者的認(rèn)可。但第8 版美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer， AJCC）首次提出的ypTNM 分期，由于納入的數(shù)據(jù)有限，其臨床應(yīng)用價值有待評估，需要進一步研究優(yōu)化系統(tǒng)。新輔助化療后原發(fā)腫瘤病理學(xué)反應(yīng)也是影響預(yù)后的重要指標(biāo)之一。在ypN0 期患者中，腫瘤退縮分級（tumor regression grade，TRG）可以將相同的ypT 分期分為不同預(yù)后的亞組[2-3]。因此，本研究探討ypTNM 分期系統(tǒng)聯(lián)合AJCC-TRG 能否細(xì)分相同分期患者，并評估不同亞型患者的預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2012年1月至2016年2月在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行新輔助化療后手術(shù)治療的424例LAGC 患者的臨床及病理資料，其中男性330例，女性94例，中位年齡為60 歲。新輔助化療mFOLFOX6 方案150例（35.4%），SOX 方案156例（36.8%），XELOX 方案118例（27.8%）；新輔助化療中位周期為3 個周期（2 ～4 周）。開腹手術(shù)246例（58.0%），腹腔鏡手術(shù)178例（42.0%）；接受近端胃切除36例（8.5%），遠(yuǎn)端胃切除36例（8.5%），全胃切除311例（73.3%），聯(lián)合臟器切除41例（9.7%）。分化程度：高分化23例（5.4%），中分化120例（28.3%），低、未分化281例（66.3%）。脈管癌栓：陽性100例（23.6%），陰性324例（76.4%）。TRG0 39例（9.2%），TRG1 89例（21.0%），TRG2 172例（40.6%），TRG3 124例（29.2%）；ypT0 49例（11.6%），ypT1 30例（7.1%），ypT2 39例（9.2%），ypT3 178例（42.0%），ypT4 128例（30.1%）；ypN0 175例（41.3%），ypN1 82例（19.3%），ypN2 94例（22.2%），ypN3 73例（17.2%）；ypTNM 分 期：Ⅰ期49例（11.5% ） ，Ⅱ期150例（35.4%），Ⅲ期178例（42.0%）；病理完全緩解（pathologic complete remission，pCR）37例（8.7%）；T0N+10例（2.4%）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡18～80 歲；2）經(jīng)胃鏡活檢病理為胃腺癌；3）術(shù)前臨床分期為Ⅲ期或Ⅳa 期；4）主要器官功能正常；5）無其他惡性腫瘤病史；6）告知患者行術(shù)前新輔助化療，并簽署知情同意書；7）術(shù)后輔助化療按原方案進行，共完成8 個周期或12 個周期。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）未行D2 根治術(shù)；2）新輔助化療療程<2 個周期；3）清掃淋巴結(jié)<16 枚；4）切緣癌累及；5）術(shù)前行介入化療、放化療者；6）資料不完善者。

1.2 方法

1.2.1 評價方法 按照AJCC 第8 版標(biāo)準(zhǔn)TNM 分期系統(tǒng)，確立新輔助化療后病理學(xué)T 分期（ypT 分期）和N 分期（ypN 分期）。根據(jù)AJCC 第8 版標(biāo)準(zhǔn)確立腫瘤退縮分級：0 級（完全退縮）：光鏡下無腫瘤細(xì)胞殘留；1 級（中等退縮）：僅見單個或小灶癌細(xì)胞殘留；2 級（輕微退縮）：腫瘤殘留但少于纖維間質(zhì)；3 級（無退縮）：廣泛腫瘤殘留，無或少量腫瘤細(xì)胞壞死。pCR：原發(fā)灶及淋巴結(jié)未見明確癌殘留。手術(shù)標(biāo)本由2 位病理醫(yī)生明確診斷。

1.2.2 觀察指標(biāo)與隨訪 主要觀察指標(biāo)為（overall survival，OS）：手術(shù)時間至因任何原因引起死亡時間或隨訪截止日期。

治療結(jié)束后2年內(nèi)每3 個月復(fù)查1 次，術(shù)后3至5年每6 個月復(fù)查1 次，5年后每年復(fù)查1 次。主要內(nèi)容為腫瘤標(biāo)記物、增強CT、彩超、胃鏡。門診、電話隨訪時間截至2021年2月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。使用Kaplan-Meier 生存曲線計算3年、5年OS 率，采用Log-rank 檢驗比較ypTNM 相同分期但不同TRG 亞組之間的生存曲線差異，將同分期患者進一步劃分和擴展，篩選出預(yù)后最差亞組患者。檢驗標(biāo)準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TRG 對OS 的影響

TRG 0～3 組，3年OS 率分別為91.8%、78.2%、51.4%和26.3%，5年OS 率分別為71.2%、51.6%、33.8%和8.1%。生存曲線見圖1。Kaplan-Meier 單因素分析顯示TRG 對新輔助化療LAGC 患者的OS（P<0.001）影響差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 TRG 對OS 的影響

2.2 ypTNM 分期聯(lián)合TRG 對OS 的影響

目前，ypTNM 分期不同于pTNM 分期內(nèi)有亞組，本研究將ypTNM 相同分期聯(lián)合不同TRG 將該系統(tǒng)分為9 個不同亞組，并進行同分期不同亞組之間的分析比較。

2.2.1 ypTNM期聯(lián)合TRG對OS的影響 將ypTNMⅠ期患者按照TRG 分為TRG1 組、TRG2 組和TRG3組，其3年OS率分別為88.9%、88.9%和40.0%，5年OS 率分別為64.0%、88.9% 和20.0%。生存曲線見圖2。通過Log-rank 檢驗發(fā)現(xiàn)，TRG1 組和TRG2 組患者OS 之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.715），TRG2 組和TRG3 組患者OS 之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001），TRG1 組和TRG3 組患者OS 之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001）。Kaplan-Meier 生 存 分 析 顯 示ypTNM Ⅰ期：TRG1、TRG2 均未計算到中位生存時間（median overall survival，mOS），而TRG3 的mOS 為23 個月。

圖2 ypTNMⅠ期聯(lián)合TRG 對OS 的影響

2.2.2 ypTNMⅡ期聯(lián)合TRG 對OS 的影響 將ypTNMⅡ期患者按照TRG 分為TRG1 組、TRG2 組和TRG3 組，3年OS 率分別為82.8%、64.9%和48.4%，5年OS 率分別為58.2%、30.4%和8.4%。生存曲線見圖3。通過Log-rank 檢驗發(fā)現(xiàn)，TRG1 組和TRG2組患者OS 之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.105）；TRG2 組和TRG3 組患者OS 之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006）；TRG1 組和TRG3 組患者OS 之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。Kaplan-Meier 生存分析顯示ypTNM Ⅱ期：TRG1、TRG2 和TRG3 3 個亞組mOS 分別為79、52 和35 個月。

圖3 ypTNMⅡ期聯(lián)合TRG 對OS 的影響

2.2.3 ypTNM Ⅲ期聯(lián)合TRG對OS的影響 將ypTNMⅢ期患者按照TRG 分為TRG1 組、TRG2 組和TRG3 組，3年OS 率分別為74.8%、29.1%和12.6%；5年OS 率分別為43.9%、21.8% 和0。生存曲線見圖4。通過Log-rank 檢驗發(fā)現(xiàn)，TRG1 組和TRG2 組患者OS 之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001）；TRG2 組和TRG3 組患者OS 之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；TRG1 組和TRG3 組患者OS 之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。Kaplan-Meier 生 存 分 析 顯示ypTNM Ⅲ期：TRG1、TRG2 和TRG3 3 個亞組mOS 分別為51、23 和15個月。

圖4 ypTNMⅢ期聯(lián)合TRG 對OS 的影響

3 討論

新輔助化療已被廣泛應(yīng)用于治療局部進展期胃癌患者，且已明確其安全性及有效性[4-7]。第8 版AJCC/UICC 首次提出ypTNM 分期，但由于納入病例數(shù)量有限，其適應(yīng)性及臨床應(yīng)用價值有待驗證。而且目前何種指標(biāo)或標(biāo)準(zhǔn)更能準(zhǔn)確的評估患者預(yù)后，尚存爭議[2,8-10]。多項研究[11-12]證明，ypTNM 分期是評估晚期胃癌患者的獨立預(yù)后因素。但該系統(tǒng)不同于pTNM系統(tǒng)有亞組，而且并不包含ypT0 患者。Li 等[13-14]的系列研究中發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)的判別能力并不足以滿足臨床需要，亞組分析顯示ypT4b 或者ypN3 患者預(yù)后較其他Ⅲ期患者差，建議將其分為Ⅲa 及Ⅲb 兩個亞組。并且在Ikoma 等[15]的研究中發(fā)現(xiàn)，ypT0N0 患者與Ⅰ期患者相比，PFS 及OS 差異均無具有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），考慮可將pCR 納入ypTNMⅠ期，結(jié)論得到Coimbra 等[16]認(rèn)可。

TRG 通過評估新輔助化療后原發(fā)病灶殘留腫瘤細(xì)胞比例，對新輔助化療療效進行評估[17-18]。多項研究[8,11,19]已證實TRG 對于新輔助化療后患者OS 的影響。Fareed 等[20]的研究中，發(fā)現(xiàn)TRG 與ypTNM 分期存在正相關(guān)。但Ott 等[21]研究發(fā)現(xiàn)高ypT 分期患者并不一定對化療不敏感，同樣良好的腫瘤退縮并不一定會導(dǎo)致T 降級。也有研究報道[22]指出在ypN0～1 患者中，組織病理學(xué)反應(yīng)是一項延長OS 的重要指標(biāo)。此外，在ypN0 患者中，TRG 可以將相同ypT 分期分為不同預(yù)后的亞組。同樣認(rèn)為TRG 可以有效地將相同ypTNM 分期的患者分為不同亞組。因此，探討當(dāng)前ypTNM 各分期系統(tǒng)聯(lián)合AJCC-TRG 能否將其進一步劃分和擴展，并且更好地評估同分期不同亞組患者之間的預(yù)后。

根據(jù)患者新輔助化療術(shù)后ypTNM 分期聯(lián)合TRG 分級，將系統(tǒng)分為9 個不同亞組。通過相同分期組間分析發(fā)現(xiàn)，ypTNM Ⅰ期：TRG1 與TRG2 患者OS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.715），二者分別與同期TRG3 相比，預(yù)后差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，且TRG3 患者預(yù)后最差（mOS：23 個月）；ypTNM Ⅱ期：TRG1 與TRG2 患者生存差異無統(tǒng)計學(xué)意義（mOS：79 個月vs.52 個月，P=0.105），二者分別與同期TRG3 相比，預(yù)后差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，TRG3 患者預(yù)后最差（mOS：35 個月）；ypTNM Ⅲ期：TRG 的3 種等級兩兩比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，且TRG3 患者預(yù)后最差（mOS：51 個月vs. 23 個月vs. 15 個月）。TRG3 級 時，ypTNMⅠ期患者中位生存時間較Ⅱ期短，可能與Ⅰ期且TRG3 患者樣本量少有關(guān)。研究結(jié)果表明，胃癌新輔助化療的患者ypTNM 同分期而TRG 分級不同，預(yù)后存在差異。

本研究也明顯存在不足：1）本研究為單中心、小樣本的研究，仍需要多中心大樣本的數(shù)據(jù)進一步驗證此評估方式；2）未考慮術(shù)后并發(fā)癥、營養(yǎng)狀況、Lauren 分型及術(shù)后輔助化療等可影響患者預(yù)后的相關(guān)因素[23-27]。盡管如此，但該研究的結(jié)果暗示了進一步細(xì)分當(dāng)前ypTNM 系統(tǒng)的可能性，協(xié)助評估病情，將有助于醫(yī)生進行治療決策。

綜上所述，準(zhǔn)確的病理分期是選擇合理的治療方法、預(yù)后評價、不同治療方法療效比較及其診治信息交流的基本工具。ypTNM 分期聯(lián)合TRG 分級能篩選出相同分期預(yù)后最差的亞組患者，有助于臨床醫(yī)生評估患者病情，并給予及時的后續(xù)治療。